190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
1 190 740 2 (I-b) általános képletű vegyületet megfelelő (XII) általános képletű rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatok. A reakciót az f) reakcióvázlat szemlélteti. Az O-alkilezési reakciót általában megfelelő oldószerben, megfelelő bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, Alk, X, A, Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — bázisos jellegűek, így megfelelő savval a gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus savaddicós sóikká alakíthatók. A savaddíciós sókat például a következő savakkal képezhetjük: szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek — például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid —, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, szerves savak, például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, propándisav, butándisav, (Z)-2-buténdisav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2 hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-hidroxi-benzoesav. A sók lúggal való kezeléssel a szabad bázisokká alakíthatók. Az (I) általános képlet alapján nyilvánvaló, hogy azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknek képletében Alk jelentése aszimmetrikus elágazó szénláncú rövidszénláncú alkándiilcsoport, különböző sztereokémiái izomerek formájában létezhetnek. Ez a királis központ R- vagy S-konfigurációjú lehet. Az R- és S- jelölések megfelelnek R.S. Chan, C. Ingold és V. Prelog által az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 5, 385, 511 (1966) irodalmi helyen leírt meghatározásnak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, Alk, X, A, Ar1 és Árjelentése a már megadott — két különböző enantiomer alakban lehetnek jelen, ezek elválaszthatók egymástól, például úgy, hogy az enantiomerek elegyét optikailag aktív savval savaddíciós sókká alakítjuk, majd a diasztereomer sókat például szelektív kristályosítással elválasztjuk és a tiszta enantiomer alakot bázissal való kezeléssel felszabadítjuk. A sztereokémiailag tiszta izomer alakokat a megfelelő, sztereokémiailag tiszta izomer kiindulási anyagokból is előállíthatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan illetve nagymértékben sztereoszelektíven megy végbe. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott intermedierek és kiindulási anyagok egy része ismert, másik részük ismert eljárások szerint állítható elő, bizonyos vegyületek szintetizálási eljárását pedig a következőkben ismertetjük. A (II) általános képletű intermediereket — a képletben R1, Alk, X, A és W jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű alkohol — a képletben R1, Alk, X és A jelentése a már megadott — hidroxilcsoportját reakcióképes lehasadó csoporttá alakítjuk úgy, hogy a (XIII) általános képletű alkoholt — a képletben R1, Alk, X és A jelentése a már megadott — tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, foszforil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal, 4-metil-benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti. Az előbb említett reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (XIII) általános képletű alkoholokat — a képletben R1, Alk, X és A jelentése a már megadott — ismert ciklizálási eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. Ezeket a ciklizálási reakciókat, amelyekben kiindulási vegyül etekként a (TV) és (XIV), a (VI) és (XV) illetve a (Vffl) és (XV) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, a h) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R1, Alk, X, Y, W, jelentése a már megadott és L1 jelentése megfelelő lehasadó csoport, például rövidszénláncú alkiloxi-, hidroxilcsoport, halogénarom, amino-, mono(rövidszénláncú alkil)-aminovagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, R6 jelentése hidrogénatom és L2 .elentése megfelelő lehasadó csoport, például rövidszénláncú alkiloxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, amino-, mono(rövidszénláncú alkil)-amino. /agy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport vagy R6 és L2 együtt közvetlen kötést jelent. Az X helyén kénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű alkoholokat — a képletben R1, Alk és A jelentése a már megadott —, azaz a (XIII-a) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, Alk és A jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületet — a képletben A, W jelentése a már megadott és W’ jelentése azonos W jelentésével — egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és Alk jelentése a már megadott — ciklizáljuk. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a reagenseket összekeverjük, kívánl esetben a reakció szempontjából inert oldószerben, például alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogénben — így hexánban, ciklohexánban vagy benzolban —, p ridinben, N,N-dimetil-formamidban vagy egyéb amidban. A hőmérséklet megemelésével a reakciósebességet megnövelhetjük. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. A reakciót az i) reakcióvázlat szemlélteti. Az A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (XIII-a) általános képletű alkoholokat — a képletben R1, Alk jelentése a már megadott —, azaz a (XIII-a-1) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R4, R5 és Alk jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet — a képletben W, R4 és R5 jelentése a már megadott — egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és Alk jelentése a már megadott — ciklizálunk. A reakciót a j) reakcióvázlat szemlélteti. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a ciklizálási reakciót és a reakcióképes észter kialakítását egyidejűleg folytatjuk le. A W helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű intermediereket — a képletben R1, Alk és A jelentése a már megadott —, azaz a (Il-a) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, A, Alk jelentése a már megadott és halo jelentése halogénatom — a (TV) és (XV), vagy a (VI) és (XV) vagy (VHI) és (XV) vagy (X) és (XVI) általános képletű vegyületekből — a képletekben X, A, L1, Rl, W, W’, L2, R6 és Alk jelentése a már megadott — állíthatjuk elő közvetlenül, keveréssel és kívánt esetben a reagensek megfelelő oldószerben, megfelelő halogénezőszer — például foszforil-klorid, tionilklorid vagy foszfor-pentabromid-jelenlétében végzett melegítésével. A ciklizálási és halogénezési reakciót adott esetben savas közegben — például hidrogén-klorid, 4-metil-fenil-szulfonsav jelenlétében — folytatjuk le. . A (XIV) és (XV) általános képletű intermediereket — a kép letekben R1, R6, Alk és L2 jelentése a már megadott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
