190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Imidazol nitrogénjének 1 190 730 2 1. Táblázat (folytatás) Aminosavak funkciós csoportjainak védőcsoportjai,és azok eltávolítására szolgáló módszerek Rövidítés Hj/pd Na/NHj HBr/cOH HC1 ■ AcOH CF3COOH NHjNHj NaOH nh4oh HF védőcsop. C6H5CH;ÓCO+ + + — + + + c,h,ch2-+ — — — — — — (C6 H5),C+ + + + — Eltávolító reagens Hidrogén Fém-Hidrogén-Hidrogén-Ecetsav Trifluor-Hidrazin Nátrium-Ammó-Folyékony palládium nátrium bromid klorid ecetsav hidroxid nium-hidrhidrogénjelenlétében oxid fluorid Oldószer Rövidszén-Folyékony Ecetsav Etil-acetát, Ecetsav Trifluor-Rövidszén-Víz, rö-Víz, rö-Folyékony N ■Sí láncú alkoammónia rövidszénlánecetsav láncú alkovidszénvidszénhidrogénhol, dimetilcú alkohol, hol láncú láncú fluorid C ■s: formamidecetsav alkohol alkohol 3 1 Hőmérséklet Szobahő-30 °C 0-50 °C 0 °C — szó-0 °C -0 °C -Szobahő-0-50 °C 0 1 Ul O O n 20 °C 3 UJ mérséklet — vagy alabahőmérsékforráspont szobahőmérséklet — vagy ala-50 °C csonyabb let mérséklet forráspont csonyabb Nyomás Atmoszfé-Atmosz-Atmosz-Atmoszfé-Atmosz-Atmosz-Atmoszfé-Atmosz-Atmosz-Atmoszrikus férikus férikus rikus férikus férikus rikus férikus férikus férikus 100 kg/cm! o c o no2— + ±— — — — + D. O o p-toxil+ — — — — — — ~o '4> > .2 ;u "c p-nitro-benzoil-oxi + + + + — + + + 3 G (CHJjCOCO—— + ■f + — + A találmány szerinti eljárásban használható védőcsoportok nem korlátozódnak az 1. táblázatban felsorolt csoportokra. Használhatók például azok a csoportok is, amelyek a következő irodalmi helyeken vannak ismertetve: Shiro Akabori, Takeo Kaneko és Kozo Narita: Tajjoakushitsu Kagaku (Protein Chemistry) 1; Amino Acids. Peptides (Kyoritsu Shuppan, 1969); Nobuo Izumiya: Peptide Gosei (Peptide Synthesis) (Maruzen, 1975); E. Schröder és K. Lübke: The Peptides Academic Press (New York, 1965); E. Wüsch: Methoden der Organichen Chemie (Houben, Weyl), Synthese von Peptiden. Georg Thieme Verlag Stuttgart (1974) ; M. Bodomszky and M. A. Ondetti: Peptide Synthesis. Interscience Publishers (New York, 1976). A reakcióelegyből azután a védőcsoportok eltávolítása után izoláljuk az (I) általános képlett! spergualin-származékokat. Ha a védőcsoportokat palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítottul el, akkor az izolálást úgy végezzük, hogy a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot ismert módon, CM-SephadexR (Na+) és SephadexR LH-20 használata mellett tisztítjuk [T. Takeuchi és munkatársai, J. Antibiotics 34, 1619 (1981)]. Ha a védőcsoportokat trifluor-ecetsav használatával távolítottuk el, akkor a végterméket úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot az előbbi ismert módon tisztítjuk. A fenti tisztítási módszerrel az (I) általános képletű spergualinszármazékokat hidrokloridsó formájában nyerjük. A kapott hidrokloridot más sóvá alakíthatjuk a következő módon: A hidrokloridot vízben oldjuk, és a vizes oldatot erősen bázikus ioncserélő gyantán engedjük át. Az előállítandó vegyületet tartalmazó aktív frakciókat összegyűjtjük, és semlegesítés céljából a képzendő sónak megfelelő savat, a sav vizes oldatát, vagy a savnak egy hidrofil oldószerrel — például metanollal, etanollal, acetonnal, tetrahidro-furánnal vagy dioxánnal — készült oldatát adjuk az összegyűjtött frakciókhoz. A semlegesített folyadékot csökkentett nyomáson megszárítjuk, vagy ha szerves oldószert tartalmaz, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szerves oldószert, majd a maradékot fogyasztva szárítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képeltű vegyületek hidrokloridjához semlegesítés céljából ezüsthidroxid vagy ezüst-oxid vizes oldatát adjuk. Az oldhatatlan ezüst-kloridot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez az előállítandó sónak megfelelő savat adjuk, és fogyasztva szárítjuk. A fenti módon kapott termék a kezelés feltételeitől függően hidrát is lehet. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául alkalmazott (II) általános képletű spergualin-származékok új vegyületek, és a következő módon állíthatók elő. 40 45 50 55 60 65' 7
