190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 730 2 Egy (VI) általános képlett! kétszeresen védett 1,5,10- -triazadekánt, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, egy N-védett vagy RsOH általános képlett! aminosawal kondenzálunk, ahol Rs jelentése a- vagy oi -aminosav maradéka, amely az a-karboxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolítása után marad vissza, azzal a kikötéssel, hogy Rs jelentése a-hidroxi-glicintől eltérő, és a védendő étvágy co-aminocsoport eltér R3 és R4 jelentésétől. így (VII) általános képlett! 10-(N-védett amino-acil)-l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt kapunk, ahol R3, R4 és Rs jelentése a fenti. Az R5 aminosav-maradékban levő aminocsoport védőcsoportja szokásos módszerrel távolítható el, és így (Vm) általános képlett! 10-amino-acil-l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt kapunk, ahol R2’, R3 és R, jelentése a fenti. Ezután a kapott vegyületet (IX) általános képlett! u-guanidino-zsírsawal kondenzáljuk, ahol R3 és m jelentése a fenti, és így (II) általános képlett! védett spergualín-származékot kapunk. A (IX) általános képlett! vegyületek közötti kondenzációt szokásos módon végezhetjük, peptidkötések létrehozása közben. Ilyen módszer például a karbodiimid-módszer, ahol diciklohexil-karbodiimidet, vagy l-etil-8-(3- -dimetil-amino-propil)-karbodiimidet használunk, az azid-módszer azon belül a hidrazid-módszer, a vegyesanhidrides módszer, ahol etil-klór-karbonátot vagy izobutil-klórkarbonátot használunk, az aktív észter módszer, ahol cianometil-észtert, vinil-észtert, szubsztituált vagy nem-szubsztituált fenil-észtert, tiofenil-észtert vagy hidroxi-szukcinimid-észtert használunk, az O-acil-hidroxil-amin-származékos módszer, ahol acetoximot vagy ciklohexanon-oximot használunk, és az N-acil-vegyületes módszer, ahol karbodiimidazolt használunk. A kondenzáció oldószereként olyan oldószert használhatunk, mint amilyet a peptid-kötések kialakításakor használunk. Használhatunk például étereket, például dietil-étert, tetrahidro-furánt vagy dioxánt; észtereket, például etil-acetátot; ketonokat, például acetont, vagy metil-etil-ketont; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot; amidokat, például dimetil-formamidot, vagy dimetil-acetamidot; vagy nitrileket, például acetonitrilt. A fenti reakció kiindulási anyagaként használt (ül) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt a következő módon állíthatjuk elő: Egy (X) általános képletű 1,4-bután-diamin monoamino-védett-származékát, ahol R6 jelentése R^-től eltérő aminocsoport-védőcsoport, szokásos módszerrel kondenzálunk egy (XI) általános képletű 3-halogén-propán-amin amino-védett-származékával, ahol R4 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, és R« jelentése különböző, és amino-védőcsoportot képvisel. A maradék iminocsoportot R3 amino-védőcsoporttal védjük, amely ugyanolyan módszerrel távolítható el, mint R* és amely eltér Re amino-védőcsoporttól. Ezután az R* amino-védőcsoportot szelektív módon eltávolítjuk, és (VI) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt állítunk elő. A (VI) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-1,5,10-triazadekánt, amelyben R3 és R, jelentése azonos, a következőképpen állíthatjuk elő: Egy (XIII) képletű l-(4-amino-butil)-hexahidro-pirimidint N-etoxi-karbonil-ftalimiddel reagáltatunk, és így (XIV) képletű l-(4-litalimino-butil)-hexahidro-pirimidint állítunk elő. A kapott vegyületet savas közegben hidrolizáljuk, és így (XV) képletű 10-ftalil-l,5,10-triazadekánt állítunk elő. Az így kapott vegyületet olyan reagenssel kezeljük, amely az aminocsoportot oly módon védi, hogy R csoportot tartalmazó vegyületté alakítja, így a (XVI) képletű 10-ftalil-l,5,10-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt állítjuk elő, ahol R3 és R4 jelentése védőcsoport. A kapott vegyületről a ftalilcsoportot a szokásos módon távolítjuk el, így (VI) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-1,5,10-triazadekánt állítunk elő, ahol R3 és R4 jelentése azonos. Az aminovédőcsoportok olyan csoportok lehetnek, amelyeket a peptidek előállításánál eddig általánosan használtak. R« védőcsoport azonban olyan csoport, amely szelektív módon távolítható el, eltérően az R, és R4 csoportoktól, amelyek rögzítve maradnak. A (IX) általános képletű co-guanidino-zsírsavak a következőképpen állíthatók elő: Azok a vegyületek, amelyekben R, jelentése hidroxilcsoport, és m értéke 4, ismert vegyületek (The Journal of Antibiotics, 36, 1623 /1983/) és a spergualin hidrolízisével állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben R, jelentése aciloxicsoport, és m értéke 4, az előbbi vegyületek acilezésével állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, és m értéke 4-6, a 1153424 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő oly módon, hogy a megfelelő w-amino-zsírsav aminocsoportját guanidinocsoporttá alakítjuk ismert módon. A (II) általános képletű védett spergualin-származékok úgy is előállíthatok, hogy (XVII) általános képletű o>-guanidino-acilamino-sav-sókat — ahol R, és R2’ jelentése a fenti — (VI) általános képletű védett 1,5,10-triazadekánnal, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, kondenzálunk. A (XVH) általános képletű co-guanidio-acilaminosavak új vegyületek, és úgy állíthatók elő, hogy (IX) általános képletű co-guanidino-zsírsavak sóit (XVIII) általános képletű a- vagy co-aminosavakkal kondenzáljuk, ahol R2’ jelentése a fenti, és j jelentése az a- vagy aminosav a-karboxilcsoportjának védőcsoportja vagy hidrogénatom, és így (XIX) általános képletű co-guanidinoacilamino-sav sóját állítjuk elő, ahol m, R,, R2’ és R7 jelentése a fenti, és ha R7 jelentése védőcsoport, akkor még ezt is eltávolítjuk szokásos módon. Az (XVm) általános képletű co-guanido-acil-aminosav, és a (VI) általános képletű védett 1,5,10-triaza-dekán között végbemenő kondenzációs reakció ugyanúgy hajtható végre, mint a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek között végbemenő kondenzáció. A (II) általános képletű, védett spergualin-származékok tipikus képviselői a következők: 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5-di-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5-di-terc--butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekáfl; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-l,5-di--benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
