190729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenetil- alfa-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 729 A találmány szerinti vegyületeket farmakológiái teszteknek vetettük alá kalciumantagonista és vérnyomáscsökkentő hatásuk kimutatása céljából. 1. A felhasznált vizsgálati módszer a Godfraind és Kaba (1969) által leírt eljárás egyik változata (blockade or 5 ' reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle. Br. J. Pharmac., 36, 549-560) volt. A vizsgálatokat nyulak mellkasi aortadarabjain végeztük. A „Fauves de Bourgogne” fajtájú, átlagosan 1,5 kg súlyú állatok fejét levágtuk, és az állatokat kivéreztettük. A mellkasi aortát gyorsan kiemeltük, és Krebs-féle oxigénezett bikarbónát (95% 02 + 5%C02) oldatba helyeztük. A körülbelül 1 cm hosszú aortadarabokat 20 ml-es, 15 Krebs-féle oxigénezett hidrogén-karbonátot (pH = 7,4) tartalmazó szervtartó tartályba behelyeztük, 37 °C-on. Két, ,U” alakú fémhorgot helyeztünk hosszában az aortadarabok belsejébe. Az egyik horgot az edény aljához rögzítettük. A másik, amelyet egy izometrikus feszültség- 20 -szintmérőhöz (Grass FT03) kapcsoltuk, egy egyenáramú előerősítő (Grass 7P1) közbeiktatásával lehetővé teszi az aortadarabok összehúzódási válaszainak regisztráló oszcillográfon (Grass 79B) történő rögzítését. Ez a módszer — a spirális vagy gyűrűs preparációkkal összevetve 25 — előnyösebb, mivel a véredények szerkezeti integritását így jobban meg lehet tartani, és csak a sugárirányú összehúzódási válaszokat regisztrálja, amely jelen esetben a funkcionális szempontból érdekes jelenség (az artériás nyomás szabályozása). A preparátumot 4 g-os kezdő nyo- 30 másnak tettük ki. A különféle Krebs-oldatokhoz fenoxi-benzamint (1 fM) és propranololt (1 /M) adtunk, hogy kiküszöböljük azokat az összehúzódási válaszokat, amelyek az érfalakban levő a- és /3-adrenerg receptorok aktiválódása útján keletkezhetnek. 35 Krebs-féle bikarbonátos oldatban történő egyórás állás után az aortára kifejtett nyomást 2 g-ra csökkentettük. 30 perc várakozási idő után a preparátumokat körülbelül 10 percig inkubáltuk kalciummentes Krebs-féle bikarbonát-oldatban EDTA (etilén-diamino-tetraecetsav) (200 /iM), 40 és propranolol (1 /jM) jelenlétében. Ezt az oldatot behelyettesítettük kalciummentes és 1 /jM propranololt tartalmazó, depolarizáló (káliumban gazdag) Krebs-féle oldattal. 5 perc várakozás múlva egységesen 1 mM koncentrációjú periódust hagytunk, amely lehetővé tette, hogy a 45 preparátumok stabilan összehúzódjanak. Ezután a vizsgálni kívánt vegyületekből kumulatív dó- * zisokat adtunk 30 percenként az oldathoz (az állandó állapot eléréséhez általában szükséges idő), amíg az 1 mM kalcium által okozott összehúzódás teljesen el nem tűnt, 50 illetve amíg el nem értük a termék 30 /xM-os maximális koncentrációját. A vizsgálat végén szupramaximális koncentrációjú papaverint (300 /xM) adagoltunk, hogy minden egyes preparátum maximális elernyedését meghatározhassuk. 55 A kezdő összehúzódási (grammban, 1 mM kalcium-klorid hozzáadása után), és a különböző kumulált koncentrációkban adagolt értágító vegyületek után mért abszolút értékeket úgy kaptuk meg, hogy kivontuk a mért értékekből a 300 /xM papaverin végső hozzáadása után 60 30 perccel mért maximális összehúzódási értéket. Az összehúzódás csökkenésének az 1 mM kalcium által előidézett összehúzódáshoz képest mért százalékos értékét minden dózis esetében, és mindegyik preparátumnál ki-1 számítottuk, és az így kapott százalékos értékeket az X±S.E.M. képlettel átlagoltuk. A kapott átlagértékeket (az átlag standard hibájának inverzével kiegyensúlyozott adatokat) szigma-függvényen alapuló matematikai modellel elemeztük és a kalciumos reakció utáni 50%-os elernyedést számítottuk ki moláris koncentrációnál (CES0). A találmány szerinti vegyületeknél a CEJ0 (jiM-ban kifejezve) 0,5 és 1 között van. 2. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását Gérald és Tschirky módszere szerint határoztuk meg (Arzneim. Forsch. 1968., 18, 1285). A szisztóíés nyomást a farokverőér pulzuserősségével mértük. Orálisan beadott 50 mg/kg-os dózis után a második és a negyedik órában 30%-os, illetve 40%-os vérnyomáscsökkenést észlelünk. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk minden olyan betegség és állapot kezelésére, amikor kalcium-antagonisták használatosak. Ilyenek például az angina pectoris, a szupraventrikuláris eredetű ritmuszavarok, a magas vérnyomás, a szívizombántalom, az infarktusra gyanús vagy infarktuson átesett betegek szívizomvédelme, a szívmegállás, az agyi vérellátás zavarai, a mánia és a migrén. A vegyületeket gyógyszerként a szív-érrendszer területén mint vérnyomáscsökkentőt használhatjuk. Alkalmazhatók minden esszenciális és szekunder magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket minden orális vagy parenterális beadásra alkalmas formában a megfelelő excipiensekkel, például tabletta, zselatintokba zárt vagy kapszulázott készítmény, illetve szájon át bevehető vagy injektálható oldat formájában alkalmazhatjuk. A napi dózis 10-500 mg között lehet orálisan, és 3-50 mg között lehet parenterális beadás esetén. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 1-fenil-a-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok, ezek két lehetséges diasztereoizomer-párjának és/vagy enantiomerjeinek, továbbá az említett vegyületek, diasztereoizomerek és enan-tioizomerek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására — a képletben R,, R2, Ra, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos)-ciklo-alkil-(l-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, illetve az R,, R2, Ra, R4 és R5 csoportok közül két szomszédos metüén-dioxi vagy etilén-dioxi-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, és R7, Rs, Rs jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület — ahol R2, R2i R3, Rs, Rs és R< jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R7, Rs és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti — X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, alkil-szulfonil- vagy 8
