190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására

1

190 725

2

2. Táblázat

Példa

sorszáma

Y

X

A jellemzett vegyület formája

Op.

CC)

Elemzési eredmények % (A számított értékek zárójelben szerepelnek) C H N

4.-CH2CH2-(1) képletű csoport

hidrogén-klorid-só

139

53,96 5,57 7,96 (53,70 5,68 8,17)

5.-ch2ch2-(2) képletű csoport

szabad bázis

144-5

60,69 6,07 8,94 (60,82 5,95 8,87)

6.-ch2-(3) képletű csoport

oxalátsé

hidrát

147

55,48 5,42 7,12 (55,30 5,64 6,91)

7.-ch2-(4) képletű csoport

szabad bázis

115

61,26 5,50 6,04 (63,08 5,51 6,13)

8.

—CHjCH—

j

(1) képletű csoport

hidrogén-klorid-só kb.

100

1

ch3

A jellemző NMR spektrumot

a táblázaton kívül adjuk meg

9.-(CH2)3-(5) képletű csoport

szabad bázis

olaj

10.-ch2-(6) képletű csoport

szabad bázis

olaj

Az NMR spektrum ô értékei CDCl3-ban: 30

8. Példa: 8,22 (1H, széles, NH); 6,9-7,7 (6H, m); 5,33

(1H, s); 4,63 (2H, s); 3,6-4,2 (5H, m); 3,52 (3H, s); 2,75 (3H, s); 2,31 (3H, s); 1,51 (3H, d, J = 7 Hz); 1,15 (3H, t, J = 6,5 Hz).

9. Példa: 6,95-7,5 (4H, m); 5,41 (1H, s); 4,69 (2H, s); 35

3,5-4,3 (6H, m); 3,58 (3H, s); 2,30 (6H, s);

2,07 (6H, s); 1,95 (2H, m); 1,16 (3H, t, J = 7 Hz).

10. Példa: 6,8-7,5 (12H, m); 5,40 (1H, s); 5,17 (2H, s);

4,75 (2H, s); 4,60 (2H, s); 4,03 (2H, q, J = 40 7 Hz); 3,59 (3H, s); 2,26 (3H, s); 1,16 (3H, t,

J = 7 Hz).

11. Példa

4- (2-Klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-2-[2-ímidazolil-me- 45 toxi-metil]-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid-só előállítása

2 g a 10. példa szerint előállított 4-[2-klór-fenil)-2- -[(l-benzil-2-imidazolil)-metoxi-metil]-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirint 70 ml etil- 50 -alkoholban oldunk és hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk. Ezután hozzáadunk 0,25 g szénhordozós, 10% fémtartalmú palládiumkatalizátort, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 3,45 • 105 Pa nyomású hidrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. A reakcióelegy vé- 55 konyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a kiindulási anyagoknak körülbelül egyharmada alakul át polárisabb termékké. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az etil-alkoholt lepároljuk, majd a maradék anyagot 50 ml kloroform és 30 ml híg vizes ammónia között meg- 60 osztjuk. A kloroformos oldatot nátrium-karbonáton szárítjuk, majd kevés toluolban felvéve 6 g vékonyrétegkromatográfiás célra alkalmas minőségű szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Toluollal eluálva eltávolítjuk a reagálatlan kiindulási anyagot, majd kloroformmal és ezt köve- 65

tőén 2-4 térf. % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva nyerjük a terméket, melyet a szabad bázis acetonos oldatához adott éteres hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid-sóvá alakítunk. A hidrogén-klorid-sót metil-alkohol, etil-acetát 1:4 arányú elegyéből átkristályosítva 430 mg cím szerinti terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 190 °C.

Elemi analízis a C22H24C1N305 • HC1 képlet alapján: számított: C% = 54,28, H% = 5,22, N% = 8,71; talált: C% = 54,75, H% = 5,32, N% = 8,71.

12. Példa

4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-[2-(2,4,5-trimetil-l-imidazolil)-etoxi-metil]-l,4-dihidropiridin előállítása

8,75 g 2,3-diklór-benzaldehid, 5,75 g metil-3-aminokrotonát és 14,1 g 4-[2-(2,4,5-trimetil-l-imidazolil)etoxi]-acetecetsav-etil-észter 50 g metil-alkoholban készült oldatát 5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml 2n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd négyszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumot kétszer 200 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Dymódon 12,5 g beige színű szilárd anyagot nyerünk. A nyers terméket 40 g szilicium-dioxidon kromatografáljuk, majd etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a kapott 2,1 g olajat 10 ml dietil-éterből kristályosítjuk, üymódon 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 123-125 °C.

Elemi analízis a C26H3iCl2N3Os képlet alapján: számított: C% = 58,01, H% = 5,80, N% = 7,88; talált: C% = 58,21, H% = 5,83, N% = 7,83.

6