190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 Vegyület IC50 Vegyület IC50 13. 6,02 X 10-8 32. 1,00 X 10-9 14. 5,01 X 10-8 33. 3,16 X 10-9 15. 9,55 X 10-8 34. 1,70 X 10-9 16. 3,63 X 10-9 35. 1,34 X 10-8 18. 3,1 X 10-7 40. 1,25 X 10-8 19. 2,08 X 10-8 41. 1,00 X 10-8 42. 2,00 X 10-9 50. 1,00 X 10-6 43. 1,00 X 10-8 51. 5,01 X 10-9 44. 1,14 X 10'8 52. 7,94 X 10-.O 47. 4,26 X 10-9 53. 5,01 X J0-10 48. 2,51 X 10-9 54. 2,51 X 10-9 49. .2,00 X 10-8 55. 3,16 X 10-8 a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. Az orális adagolásra szolgáló készítmények 1-10 mg aktív anyagot tartalmaznak gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve például kapszulák vagy tabletták formájában. Intravénás adagolásra általában 1-10 mg aktív anyagot tartalmazó kiszerelési egységek alkalmasak. A gyakorlatban az esetenként szükséges dózist a beteg korának, súlyának, gyógyszerre való érzékenységének figyelembevételével a kezelőorvos határozza meg. Az előbbiekben ismertetett dózisok átlagos esetekre szolgálnak példaként, az egyedi esetekben alkalmazott alacsonyabb vagy magasabb dózisok is a találmány körén belül esnek. Humán célú felhasználásra az (I) általános képletű vegyületek önmagukban is alkalmazhatók, de többnyire a tervezett adagolás módjától függően gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítva kerülnek alkalmazásra. Például orális adagolásra keményítővel vagy laktózzal tablattává alakíthatók, önmagukban vagy segédanyagokkal együtt kapszulába zárhatók, vagy aroma- és/vagy színezőanyagokat tartalmazó elixirekké, szuszpenziókká alakíthatók. Parenterálisan adagolhatok például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók formájában. Parenterálisan adagolásra legalkalmasabb kiszerelési forma a steril-vizes, egyes anyagokkal, például az izotonicitás biztosításához szükséges mennyiségű sóval vagy glükózzal kiegészített oldat. Az alábbiakban a találmányt példákkal mutatjuk be. 1. Példa 4- (2-Klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil) -6-metil-2-[2-(2,4,5-trimetil-l-imidazolil)-etoxi-metil]-1,4-dihidropiridin—hidrogén-klorid-só előállítása 6,4 g 4-[2,4,5-trimetil-l-imidazolil)-etoxi]-acetecetsav-etil-észtert, 3,2 g 2-klór-benzaldehidet, 2,6 g metil-3- -amino-krotonátot és 1 ml ecetsavat 15 ml etil-alkoholban elkeverünk és 4,5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 100 ml 2n hidrogén-klorid-oldat és 50 ml toluol között megosztjuk. A savas fázist elválasztjuk, 20-20 ml metilén-kíoriddal háromszor kirázzuk, az extraktumokat 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés toluolban 4 g vékonyrétegkromatográfiás célra alkalmas minőségű szilicium-dioxidon kromatografaljuk, eluensként metilén-kloridot és 30 térf. % benzint alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd etil-acetátban feloldjuk. Az oldathoz éteres hidrogén-kloridot adva a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Dymódon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 167— 168 °C. Elemi analízis a C26H32CIN3O5 • HC1 képlet alapján: számított: C% = 57,99, H% = 6,18, N% = 7,80; talált: C% = 57,30, H% = 6,07, N% = 7,76. 2. Példa Dietil-4-(2-Klór-fenil)-2-[2-(l-imidazolil)-etoxi-metil]-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-oxalát sót az 1. példában ismertetett eljárással állítunk elő metil-3-amino-krotonát helyett etü-3-amino-krotonátot és 4- [2-(2,4,5-trimetil-l-imidazolil)-etoxi]-acetecetsav-etilészter helyett 4-[2-(l-imidazolil)-etoxi]-acetecetsav-etilésztert alkalmazva kiindulási anyagokként. Az ilymódon kapott termék oxalátsójának olvadáspontja 163-165 °C. Elemi analízis a C24H28C1N305 • C2H204 képlet alapján: számított: C% = 55,37, H% = 5,36, N% = 7,45; talált: C% = 54,89, H% = 5,22, N% = 7,41 3. Példa 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- metil-2-l (l-metil-2-imidazolil)-metoxi-metil]-l,4-di-iiidropiridin előállítása 12 g nyers 4-(l-metil-2-imidazolil-metoxi)-acetecetsav- etil-észtert és 4 g ammónium-acetátot 40 ml etil-alkoholban 20 percig visszafolyatás mellett enyhén melegítünk. Ezután 13 g 2-(2-klór-benzilidén)-acetecetsav-metil-észtert adunk hozzá és a visszafolyatás mellett végzett melegítést további 4 órán át folyatjuk. A lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml toluolban oldjuk, és az ecetsav eltávolítása céljából 10%-os nátrium-hidroxiddal mossuk. A toluolos oldatot 150 ml, majd 50 ml 2n hidrogénklorid-oldattal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 50 ml friss toluollal mossuk, és a vizes oldat pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldattal 3-4 értékre állítjuk. A vizes oldatot kétszer 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátriumkarbonáton szárítjuk, majd az oldatot leszűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kevés toluolban felvéve 17 g vékonyrétegkromatográfiás célra alkalmas minőségű szilicium-dioxidon kromatografáljuk, majd az eluálást 30 térf. % metilén-kloridot tartalmazó benzinnel kezdjük és az eluens metilén-klorid tartalmát fokozatosan 100%ra növeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot kevés benzinnel kevert dietilén-éterből kristályosítjuk. Etil-acetát, benzin 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva a kapott anyagot 1,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 137-138 °C. Elemi analízis a C23H2«C1N305 képlet alapján: számított: C% = 60,06, H% = 5,70, N% = 9,14; tüált: C% = 60,41, H% = 5,78, N% = 9,11. 4-10. Példa A 3. példában ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 2. táblázatban felsorolt (lia) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A vegyületek olvadáspontját valamint az elemzési eredményeket ugyancsak az 1. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
