190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 pott (I) általános képletű vegyületben X helyettesítő (XII) általános képletű — a képletben Q jelentése az előzőekben megadott. Természetesen az így kapott vegyületek szokásos kémiai átalakítási eljárásokkal a Q jelentésében -(CH2)m C02(l-4 szénatomos) alkil-csoportot tartalmazó észterekből a megfelelő savvá, amiddá és nitrillé alakíthatók. A (X) és (XI) általános képletű vegyületeket általában szerves oldószeres közegben, például etil-alkoholban, közel ekvimoláris mennyiségben melegítve reagáltatjuk egymással. A reakcióelegyet körülbelül 5-10 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakció befejeződése után az elegyet feldolgozzuk, a terméket szokásos eljárásokkal elkülönítjük és tisztítjuk. A (X) általános képletű tioamid kiindulási anyagokat a megfelelő amidből állítjuk elő ismert módon, például foszfor-pentaszulfid vagy méginkább p-metoxi-fenil-tioxo-foszfm (Lawesson reagens) alkalmazásával. g) Más eljárás szerint az (I) általános képletű, X jelentésében 3-amino-l,2,4-triazol-5-il-csoportot tartalmazó vegyület előállítható a (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R\ R2 és Y jelentése az előzőekben megadott — 2-metil-izotiokarbamiddal reagáltatva. A reakciót általában 2-metil-izotiokarbamid-szulfátot és (XIII) általános képletű hidrazint szerves oldószerben, például butil-alkoholban, valamely szerves bázis jelenlétében melegítve hajtunk végre. A reakcióelegyet 15-20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a terméket ismert eljárásokkal elkülönítjük és tisztítjuk. A (Xni) általános képletű hidrazinokat a megfelelő savakból vagy észterekből ismert eljárásokkal állítjuk elő. h) Más eljárás szerint az (I) általános képletű, X helyettesítő jelentésében l-(2,4,5-trimetil-(lH)-imidazolil)-csoportot tartalmazó vegyületeket (VIII) általános képletű aminnak — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — hexahidro-2,4,6-trimetíl-s-triazinnal való reagáltatásával nyerjük. A (VIII) általános képletű amint etil-2-amino-2-ciano-acetáttal és trimetil-ortoformiáttal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, melyben X jelentésel-(5-amino-4-etoxikarbonil-ímidazolil)-csoport. i) Más eljárás szerint az (I) általános képletű, X jelentésében oxadiazol-2-il- vagy tiadiazol-2-il-csoportot tartalmazó vegyületeket (XIV) általános képletű — a képletben Q jelentése az előzőekben megadott — vegyületet foszfor-pentoxiddal vagy p-metoxi-fenil-tioxo-foszfinnal (Lawesson reagens) reagáltatva is előállíthatjuk. Előbbi esetben X jelentésében 5-Q-2-(l,3,4-oxadiazolil)-gyűrűt, utóbbi esetben 5-Q-2-(l,3,4-tiadiazolil)-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nyerünk. A Q jelentésében -(CH2)mC02-(l-4 szénatomos) alkil-csoportot tartalmazó észterekből szokásos eljárásokkal, hidrolízissel, amidálással és dehidrálással előállíthatjuk a megfelelő savakat, észtereket és nitrileket. A (XIV) általános képletű vegyületeket a megfelelő savból szokásos eljárással állíthatjuk elő, például a savat acetil-hidrazinnal karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatva. j) Más eljárás szerint az (I) általános képletű, X jelentésében 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállíthatók a (XV) általános képletű vegyület — a helyettesíthetők jelentése az előzőekben megadott — foszfor-oxi-kloriddal való reagáltatásával. A reakciót (XV) általános képletű tioszemikarbazid és feleslegben lévő foszfor-oxi-klorid szobahőmérsékleten, né4 hány órán át való reagáltatásával hajtjuk végre, majd a terméket a felesleges foszfor-oxi-klorid lepárlása után ismert eljárással elkülönítjük. A (XV) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakból állítjuk elő tioszemikarbaziddal és karbonil-diimidazollal reagáltatva azokat. k) Más eljárás szerint az (I) általános képletű, X helyettesítő jelentésében 2,5-dimetil-pirrol-l-il-csoportot tartalmazó vegyületeket (VIII) általános képletű aminból, hexán-2,5-dionnal való reagáltatás útján is előállíthatjuk. A reakciót közel ekvimoláris mennyiségű reagenseknek szerves oldószerben, savnyomok jelenlétében való melegítésével hajtjuk végre. A reakció során keletkező 'izet benzolos azeotróp desztillációval távolíthatjuk el, ezzel a reakciót elősegítjük. Végül a kapott terméket szokásos eljárásokkal elkülönítjük és tisztítjuk. A vegyületeknek azt a képességét, hogy gátolják a kalcium bejutását a sejtekbe, az a hatásuk mutatja, hogy in vitro csökkentik izolált szívszövet növekvő kalcium-ionkoncentrációra adott válaszát. A tesztet olymódon végezzük, hogy spirálisan vágott aortacsíkot egyik végénél rögzítve felerősítünk, másik végét erő-átvivő berendezéshez kapcsoljuk. A szövetet 45 mmól/1 káliumiont tartalmazó, kalciummentes fiziológiás sóoldat fürdőbe merítjük, majd a fürdőhöz 2 mmól/1 kalciumion-koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségű kalcium-klorid-oldatot pipettázunk. Feljegyezzük a szövet összehúzódása folytán létrejött húzóerő értékét. Ezután a fürdőt leöntjük, friss sóoldattal helyettesítjük, majd 45 perc elteltével a vizsgálandó vegyületet a sóoldatba adva az előbbi eljárást megismételjük. Feljegyezzük a vegyületnek azt a koncentrációját, melynél az adott válasz az eredetinek 50%-a. Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük. A vegyület vérnyomáscsökkentő hatását spontán magas vérnyomású patkányokon vagy vese rendellenesség miatt magas vérnyomásban szenvedő kutyákon vizsgáltuk a vegyület orális adagolását követő vérnyomás-esés mérésével. Humán célra, szívbetegségek és magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére átlagos felnőtt betegnek (70 kg) orálisan napi 2-100 mg mennyiségben adagoljuk 1. Táblázat Farmakológiai vizsgálati eredmények ICso értéken a vegyületeknek azt a moláris koncentrációban megadott mennyiségét értjük, amely izolált patkány-aorta kalcium-ionokra adott válaszreakcióját 50 %ra csökkenti. 2 Vegyület ic50 Vegyület ic50 1. 5,01 X 10-* 20. 1,00 X 10'7 2. 7,93 X IO'9 21. 3,16 X IO'9 3. 7,93 X 10'9 22. 1,48 X 10'8 4. 2,69 X 10'9 23. 1,70 X IO'4 5. 6,30 X IO’9 24. 7,94 X IO'7 6. 1,00 X 10'8 25. 1,58 X IO"8 7. 7,94|X 10-8 26. 1,26 X 10~9 8. 1,58 X 10-’ 27. 1,02 X 10'8 9. 1,00 X io-8 28. 2,63 X 10'9 11. 2,51 X IO'8 29. 2,81 X IO’9 12. 6,30 X IO'9 31. 5,75 X 10'7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
