190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 eljárásokkal előállíthatóak. Az aldehidek ugyancsak ismertek vagy a szakirodalomban szereplő ismert eljárásokkal előállíthatóak. b) Másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek (V) általános képletű keton és (VI) általános képletű krotonát reag^ltatásával is előállíthatóak. A (VI) általános képletű krotonátot jellemzően in situ állítjuk elő a megfelelő (TV) általános képletű ketoésztert ammóniumacetáttal reagáltam. A reakció elvégezhető például a reagenseket alkalmas oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban, 1 óra időtartamon belül visszafolyatás mellett forralva. Ezután a (VI) általános képletű krotonátot egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a reagenseket60-130 °C hőmérsékleten oldószerben, adott esetben visszafolyatás mellett legfeljebb 5 óra időtartamon át melegítjük. Ezt követően az (I) általános képletű vegyületet az előbbiekben említett módon, szokásos tisztítási eljárásokkal elkülönítjük. Azokról az (I) általános képletű vegyületekről, melyek heterogyűrűje N-benzil-csoporttal helyettesített, ez a helyettesítő ismert katalitikus hidrogénezéssel — például szénhordozós palládium katalizátorral 3,45 • 105 Pa nyomáson 16 órán át hidrogénezve — eltávolítható, ilymódon a megfelelő helyettesítetlen vegyületet kapjuk. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy analóg módon, a szakirodalomban szereplő eljárások szerint [lásd például Can. J. Chem,. 45, 1001, (1967)] előállíthatóak. Megjegyezzük, hogy mind az a), mind a b) eljárás szerint előállítható valamennyi az (I) általános képlet alá tartozó vegyület, bizonyos vegyületek esetén azonban célszerű lehet kiindulási anyagként dihidropiridin-származékot alkalmazni. Ezek az eljárások az X aromás heterogyűrű természetétől függően változnak. Az alábbi c)-k) eljárások nem tartoznak a találmány oltalmi körébe. c) Más eljárások szerint az (I) általános képletű, X jelentésében 1,2,3-triazol-l-il-csoportot tartalmazó vegyületek a megfelelő valamely (VII) általános képletű azidból állíthatók elő — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése az előzőekben megadott — valamely acetilénszármazékkal, például acetilén-dikarbonsav- vagy acetilénkarbonsav 1-4 szénatomos di- illetve mono-alkil-észterével reagáltatva. A reakciót a reagensek általában ekvimoláris mennyiségének inert oldószerben, például toluolban való melegítésével hajtjuk végre. A reakcióelegyet a reagensektől és az alkalmazott oldószertől függően 10 óráig terjedő időtartamon át visszafolyatás mellett forraljuk majd a kívánt terméket ismert eljárásokkal elkülönítjük és tisztítjuk. Ha a reagensként acetiléndikarbonsav-dimetil-észtert használunk, a kapott (I) általános képletű termék X helyettesítőként 4,5-bisz(metoxi-karbonil)-l,2,3-(lH)-triazol-l-il-csoportot tartalmaz. Reagensként acetilénkarbonsav-etilén-észtert alkalmazva a termék a két lehetséges izomer elegye, azaz X jelentésében 4- vagy 5-etoxi-karbonil-l,2,3-(IH)-triazol-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület. Az izomerek kromatográfiás eljárással elválaszthatók egymástól. Ezek a termékek természetesen szokásos kémiai eljárásokkal rokon triazol-származékokká alakíthatók. így például tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatva az észtereket, a megfelelő amid-származékot kapjuk, mely vízelvonással a megfelelő nitril-származékká alakítható. Hasonlóképpen az észterek hidrolízisével a megfelelő savakat nyerjük. A kapott savakat például N,N-dimetil-anilinnel melegítve dekarboxilezhetjük, így az X jelentésében helyettesítetlen l,2,3-(lH)-triazol-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (Vni) általános képletű azidot az előzőekben ismertetett eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 2-azido-etoxi-acetecetsavat alkalmazunk (ha Y jelentése etiléncsoport). d) Az (I) általános képletű, X helyettesítőként 1,2,4- (4H)-triazol-2-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállíthatóak (VH!) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése az előzőekben megadott — N,N-dimetil-formamid-azinnal reagáltatva. A reakció egyszerűen végrehajtható általában ekvimoláris mennyiségű reagenseknek sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, inert oldószerben, például toluolban való melegítésével. A (Vffl) általános képletű aminok egyszerűen előállíthatok a (VII) általános képletű azidok redukálásával. A redukció végezhető például cinkporral vagy katalitikus hidrogénezéssel. Egy jellemző eljárásban cinkport alkalmazunk, és a reakciót metanol és vizes hidrogén-klorid-oldat jelenlétében végezzük. Általában szobahőmérsékleten rövid idő alatt lezajlik a reakció. A redukálást katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük metanolos közegben, kalcium-karbonát hordozós palládium katalizátorral, szobahőmérsékleten. e) Ismét más eljárás szerint az (I) általános képletű, X helyettesítő jelenlétében 5-tetrazolil-gyűrűt tartalmazó vegyületeket — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése az előzőekben megadott — tri-n-butil-ón-aziddal reagáltatva. A reakciót a reagenseket általában ekvimoláris arányban, szerves oldószerben, például dioxánban melegítve hajtjuk végre. A reakcióelegyet 12-24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert lepároljuk és a termeket dietil-éterben vesszük fel. A kapott ón komplexet savval bontjuk meg. A terméket összegyűjtjük és szokásos eljárásokkal tisztítjuk. A helyettesített tetrazol-származékokat tetrazol vegyületekkel, szokásos kémiai átalakítási eljárásokkal állítjuk elő. így szokásos alkilezéssel, például alkil-jodid alkalmazásával alkil-tetrazol helyzeti izomerek elegyét nyerjük, mely izomerek szokásos eljárásokkal, például kromatográfiás eljárásokkal elkülöníthetők. Klór-hangyasav-alkilészterre vagy halogén-alkil-alkanoáttal reagáltatva a tetrazolokat a megfelelő alkoxi-karbonil vagy alkoxikarbonil-alkil-származékokat, például metil-bróm-acetáttal az 1- illetve 2-(metoxi-karbonil-metil)-tetrazolt nyerjük. Ezeket a vegyületeket a szokásos kémiai átalakítási reakciókkal a megfelelő savakká, amidokká és nitrilekké alakíthatjuk. A (IX) általános képletű vegyületeket az a) eljárásnál ismertetett Hantzsh szintézissel állítjuk elő, ketoészter komponensként 4-(metoxi-karbonil-alkoxi)-acetonátot alkalmazva. A kapott észtert a megfelelő eljárásokkal amiddá majd nitrillé alakítjuk. f) Más eljárás szerint (I) általános képletű vegyületeket valamely (X) általános képletű vegyületnek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése az előzőekben megadott — egy (XI) általános képletű halogén-aldehiddel, halogén-ketonnal vagy halogén észterrel — a képletben Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, fenil-, benzil-, vagy (CH2)m-C02(l-4 szénatomos)alkil-csoport és a halogén klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, előnyösen brómatom — való reagáltatásával nyerünk, az így ka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
