190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 jat 30 g vékonyrétegkromatográfiás minőségű szilícium-dioxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt és 40 térf. % n-hexánt, majd diklór-metánt és 0-1% metanolt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metil-izobutil-ketonnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és metil-izobutil-ketonból átkristályosítjuk. Ilymódon 2,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 116-118 °C. Ez a termék 0,5 mólekvivalens metil-izobutil-ketont tartalmaz szolvát formájában. Elemi analízis a C26H31C1N407 • 0,5C6Hi2O képlet alapján: számított: C% = 58,34, H% = 6,20, N% = 9,38; talált: C% = 58,23, H% = 6,36, N% = 9,12. 52. Példa 2-{[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-5- -metil-l,2,3-tiadiazol előállítása 1,50 g l-acetil-2-{[4-(2,3—diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]metoxij-acetil-hidrazin és 1,18 g Lawesson-reagens 50 ml acetonitrilben készített elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 g vékonyrétegkromatográfiás minőségű szilícium-dioxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 40 térf. % n-hexán tartalmú diklór-metánt, majd 0-1 térf.% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 140-144 °C. Elemi analízis a C22H23C12N305S képlet alapján: számított: C% = 51,57, H% = 4,52, N% = 8,20; talált: C% = 51,42, H% = 5,54, N% = 7,98. 53. Példa 2-\[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-5- -metil-l,3,4-oxadiazol előállítása 1,33 g l-acetil-2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]metoxi j -acetil-hidrazin és 1,55 g foszfor-pentoxid 70 ml kloroformban készült elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd vízzel gondosan kimossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot visszafolyatás mellett forralva dietil-éterben feloldjuk, majd az oldatot a kevés oldhatatlan olajról dekantáljuk és hagyjuk lehűlni. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetátból átkristályosítjuk és szárítjuk. Ilymódon 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 118-120 °C. Elemi analízis a C22H23C12N306 képlet alapján: számított: C% = 53,23, H% = 4,67, N% = 8,48; talált: C% = 53,02, H% = 4,76, N% = 8,68. ’■ 54. Példa 5-Amino-2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-J,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil\-l,3,4-tiadizol előállítása 1,00 g l-({2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi)-acetilj}-tioszemikarbazid és 50 ml foszfor-oxi—klo-ridban készült elegyét szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot víz és kloroform között megosztjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 g vékonyrétegkromatográfiás célra alkalmas minőségű szilícium-dioxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 10 térf. % hexánt tartalmazó diklór-metánt, majd 0-5 térf. % metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Ilymódon 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 194 °C. Elemi analízis a C21H22C12N405S képlet alapján: számított: C% = 49,13, H% = 4,32, N% = 10,91; talált: C% = 49,08, H% = 4,44, N% = 10,62. 55. Példa l-{{2-{[4- (2-Klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi)-etil}}-2,5- dimetil-pirrol előállítása 0,92 g hexán-2,5-dion, 3,30 g 2-(2-amino-etoxi)-metil(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin és 0,10 g ecetsav 30 ml benzolban készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a keletkező vizet azeotróp desztillálással eltávolítjuk. Ezután az elegyet bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ilymódon 3,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 103-104 °C. Elemi analízis a C26H3iC1N205 képlet alapján: számított: C% = 64,12, H% = 6,42, N% = 5,75; talált: C% = 64,39, H% = 6,48, N% = 5,75. 56. Példa Az alábbi összetevőket gondosan elkeverjük, préseljük, granuláljuk, majd ismételt préseléssel a kívánt méretű tablettává alakítjuk: mg/tabletta Az 1-55. példák bármelyikének terméke 10 Dikalcium-foszfát 120 Kukoricakeményítő 20 Magnézium-sztearát 1,8 Nátrium-lauril-szulfát 0,2 57 Példa Az alábbi összetevőket gondosan elkeverjük és az öszszetevők mennyiségének megfelelő méretű kemény-zselatin kapszulába töltjük. mg/kapszula Az 1-55. példák bármelyikének terméke 10 Kukoricakeményítő 127 Mikrokristályos cellulóz 127 Magnézium-sztearát 5,4 Nátrium-lauril-szulfát 0,6 1. Előállítási példa Etil-4-[2-(2,4,5-trimetil-l-imidazolil)-etoxi]-acetoacetát előállítása 150 mg száraz tetrahidrofuránban és 5 ml száraz dimetil-formamidban oldott 20 g 2-(2,4,5-trimetil-l-imidazolilj-etanolhoz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten való keverés közben részletekben 13,5 g 50%-os olajos nátrium-hidridet adunk. Az elegyet rövid ideig gőzfürdőben melegítjük, majd egy órán át szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
