190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 sékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékleten 5 óra alatt hozzácsepegtetünk 21 g etil-4-klór-acetoacetát 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd kevés etanollal kvencseljük és 120 g jég és 30 ml tömény hidrogén-klorid keverékére öntjük. A tetrahidrofuránt lepároljuk az elegyről, a vizes maradékot pedig az ásványi olaj eltávolítására benzinnel mossuk, majd szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet 3-szor extraháljuk 150-150 ml etil-acetáttal. Az extraktumot nátrium-karbonáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 30 g nyers ketoésztert nyerünk olajos anyag formájában, mely a további felhasználáshoz elegendően tiszta. A termék NMR spektruma CDCl3-ban (6 érték): 3,5 - - 4,3 (10H, m); 2,33 (3H, s); 2,07 (6H, s); 1,23 (3H, t). Más, (IV) általános képletű, R2 helyettesítőként etilcsoportot tartalmazó acetecetsavészterek is előállíthatok a fentihez hasonló eljárással a megfelelő alkoholból és etil-4-klór-acetoacetátból kiindulva. 2. Előállítási példa 2-(2-Azido-metoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin előállítása 300 ml tetrahidrofuránban oldott 160 g 2-azido-etanolt 40 perc alatt hozzáadunk 500 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 114 g 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldatot jégfurdőbe hűtjük és 250 ml tetrahidrofuránban oldott 276 g etil-4-acetoacetátot csepegtetünk hozzá 2 óra alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük, 150 ml etanollal meghigítjuk és pH-ját 4 M-os hidrogén-klorid-oldattal 6-7 értékre állítjuk. Annyi vizet adunk hozzá, hogy a jelenlévő szilárd anyag feloldódjon, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 600 ml vízzel meghigítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acctátos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ilymódon barna, olajos formában 4-(2-azido-etoxi)-acetoacetátot kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján 73%-os tisztaságúnak bizonyult. Ezt a nyersterméket és 92,3 g ammónium-acetátot 600 ml etanolban 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 286,6 g metil-2-(2-klór-benzilidén)-acetoaceátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás mellett 5,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1,5 1 metanollal 16 órán át keverjük. A képződő szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal kétszer mossuk, szárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 78 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 145-146 °C. Elemi analízis a C2oH23C1N405 képlet alapján: számított: C% = 55,23, H% = 5,33, N% = 12,88; talált: C% = 55,39, H% = 5,37, N% = 13,01. 3. Előállítási példa (2- (2-Azido-etoxi)-metil-4- (2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridint a 2. előállítási példa szerinti eljárással, metil-2-(2- -klór-benzilidén)-acetoacetát helyett metil-2-(2,3-diklór-benzilidén)-acetoacetátot alkalmazva állítunk elő. A kapott termék olvadáspontja 141 °C. Elemi analízis a CjoHííCIíN^Os képlet alapján: számított: C% = 51,18, H% = 4,73, N% = 11,94; talált: C% = 50,88, H% = 4,78, N% = 11,73. 4. Előállítási példa 2-{[4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-ecetsav előállítása 200 g etil-4-(metoxi-karbonil-metoxi)-acetoacetát, 128,8 g 2-klór-benzaldehid és 105,4 g metil-3-amino-krotonát 600 ml metanolban készült oldatát visszafolyatás mellett 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A viszszamaradó anyagot 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd az elegyet visszafolyatás mellett 1,5 órán át forraljuk. Miután az elegy szobahőmérsékletre hűlt, diklórmetánnal háromszor mossuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és diklór-metánba extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítva 63 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 150-154 °C. Elemi analízis a C20H22CINO7 képlet alapján: számított: C% = 56,67, H% = 5,23, N% = 3,30; talált: C% = 56,63, H% = 5,24, N% = 3,39. 5. Előállítási példa 2-{[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboml-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-ecetsavai a 4. előállítási példa szerint állítunk elő, de kiindulási vegyületként 2,3-diklór-benzaldehidet alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 160-162 °C. Elemi analízis a C2oH21C12N07 képlet alapján: számított: C% = 52,41, H% = 4,62, N% = 3,06; talált: C% = 52,32, H% = 4,60, N% = 3,05. 6 Előállítási példa 2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-ilJ-metoxi]-acetamid előállítása 400 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 25,4 g 2-([4- -(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-ecetsavhoz 9,80 g karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott oldaton a reakció befejeződéséig — amit vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzéssel állapítunk meg — keverés mellett ammóniagázt áramoltatunk át. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éter, n-hexán elegyből átkristályosítjuk és szárítjuk. Ilymódon 17,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 127-128 °C. Elemi analízis a C2oH23C1N206 képlet alapján: számított: C% = 56,60, H% = 5,48, N% = 6,63; talált: C% = 56,70, H% = 5,42, N% = 6,60. 7-10. Előállítási példa A (üd) általános képletű — a helyettesítők jelentése a 6. táblázatban megadott — vegyületeket a 6. előállítási példa szerinti eljárással, a megfelelő aminból kiindulva állítjuk elő. A kapott termékek olvadáspontjait és elemezési eredményeiket ugyancsak az 5. táblázatban ismertetjük . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
