190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 A találmány tárgya eljárás új, antiischaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű, a 2-helyzetben kapcsolódó oldalláncban aromás heterogyűrűt tartalmazó 1,4-dihidropiridinek és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik, valalmint a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik a kalcium bejutását a sejtekbe, ezáltal késleltetik vagy meggátolják a szív-kontrakturát, amelyről feltételezik, hogy ischaemiás körülmények között az intracelluláris kalcium hatására következik be. Az ischaemia során fellépő túlzott kalcium bejutás számos további kedvezőtlen hatást is kivált, melyek az ischaemiás szívizmot veszélyeztetik. Ezek közé tartozik az oxigénnek ATP termelésre való kevésbé hatékony hasznosítása, a mitokondriális zsírsavoxidáció aktiválása, és feltehetőleg a sejtelhalás elősegítése is. így az előzőekben említett vegyületek számos szívrendellenesség, például angina pectoris, szívritmuszavar, szívroham és szív hipertrofia megelőzésére és kezelésére alkalmasak. Az említett vegyületeknek értágító hatásuk is van, minthogy gátolják a kalcium bejutását az érszövetek sejtjeibe, ezért vérnyomáscsökkentő szerként és koszorúér-görcs kezelésére is alkalmasak. Az (I) általános képletben — R jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, — R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, — Y jelentése -(CH2)„-, -CH2CH(CH3)- vagy CH2C(CH3)2 -csoport — X jelentése kívánt esetben 1-4 szénatomos állói-, benzil-, -N(R3)2, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOO-(l-4 szénatomos alkil) és/vagy -(CH2)mCON(R3)2 csoportokkal egyszeresen, kétszeresen, vagy háromszorosan helyettesített 5 tagú, 1, 2, 3 vagy 4 nitrogénatomot vagy 1 vagy 2 nitrogénatom mellett 1 oxigén vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás- vagy piridilcsoport, — (R3)2 jelentése 2 hidrogénatom vagy 2 1-4 szénatomos akilcsoport, — m értéke 0 vagy 1 és — n értéke 1-3, ha X a gyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik, vagy 2 vagy 3, ha X a gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódik. Az (I) általános képletű, egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek egy vagy több enantiomer pár formájában fordulnak elő és ezek a párok és az egyes izomerek fizikai módszerekkel, például a szabad bázisok vagy megfelelő sók frakcionált kristályosításával vagy a szabad bázisok kromatografalásával elkülöníthetők egymástól. A találmány tárgyát képezik mind az elkülönített enantiomer párok, mind ezek racém elegy formájában jelenlévő keveréke, mind az elkülönített, optikailag aktív d- és 1-izomer vegyületek előállítása. Az (I) általános képletű vegyületek-gyógyászati célra, alkalmas savaddíciós sói közé azok a sók tartoznak, melyek nem toxikusak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, foszfát-, hidrogén-foszfát-, acetát-, citrát-, furamát-, glukonát-, laktát-, maleát-, szukcinát- és tartarát- sók. Az X helyettesítőként előforduló, 5 tagú heterociklusos csoport heteroatomként egy-négy nitrogénatomot és egy vagy két nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, vagy X helyettesítőhöz a gyűrű szénatomján vagy a gyűrű egy nitrogénatomján keresztül kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogyha az X heterociklusos csoport a gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódik, n értéke 2 vagy 3. így például alkalmas heterociklusos rendszerek a piridil-, pirrolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, tiadiazolil- és oxadiazolil-csoportok. A heterociklusos csoport adott esetben helyettesített lehet. Előnyös helyettesítők az 1-4 szénatomos alkilcsoport, a karbamoílcsoport, a karbamoil-metil-csoport,' az amino- vagy a di(l-4 szénatomos) alkil-amino-csoport. így X helyettesítő jelentésében különösen előnyös a 2,4,5-trimetil-l-imidazoil-, a 6-dimetil-amino-3-piridil-, az l-metil-2-imidazolil-, az l,2,3-(lH)-triazol-l-il-, a 4-karbamoil-l,2,3-(lH)-triazol-l-il-, a 3-amino-l,2,4-triazol-5-il-, az 5-metil- és az 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il-, az 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il, az 1- és 2-metil és 1- és 2-(karbamoil-metil)-tetrazol-5-il-csoport. Halogénatom helyettesítőként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom szerepelhet. A 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok mind egyenes-, mind elágazó szénláncúak lehetnek. R jelentése előnyösen 2-klór-feníl- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport. R1 és R2 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport; különösen előnyös ha R1 metilcsoport jelentése esetén R2 jelentése etilcsoport. Y előnyös jelentése etiléncsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben R jelentése 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport, R1 metilcsoport, R2 etilcsoport és X 2,4,5-trimetil-l-imidazolil-, l,2,3-(lH)-triazol-l-il-, 4-karbamoil-l,2,3-(lH)-triazoI-1-il-, 5-mtil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-metil-l,3,4- -oxadiazol-2-il-, 3-amino-l,2,4-triazol-5-il vagy 1- vagy 2-metil- vagy 1- vagy 2-(karbamoil-metil)-tetrazol-5-il-csoport. A találmány két eljárást foglal magában: a) Az (I) általános képletű vegyületeket Hantzsh szintézissel, az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Egy (IV) általános képletű ketoészter és az RCHO általános képletű aldehidet alkalmas oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban körülbelül 15 percig visszafolyatás mellett forralunk, majd hozzáadunk egy (III) általános képletű amino-krotonsav-észtert. Eljárhatunk úgy is, hogy a (ül) általános képletű amino-krotonsav-észtert a (TV) általános képletű ketoésztert és az aldehidet az oldószerben együtt melegítjük. Előnyösen az oldathoz, annak semlegesítésére kis menynyiségű rövidszénláncú alkánsavat, például ecetsavat is adunk. Ezután a kapott oldatot 60-130 °C-on tartjuk — előnyösen visszafolyatás mellett —, amíg a reakció teljesen végbe nem megy. Az ehhez szükséges idő általában 24 óra vagy annál kevesebb. Ezt követően az (I) általános képletű termék valamely szokásos tisztítási eljárással, például elválasztással, átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárással elkülöníthető. A (IV) általános képletű ketoészterek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal analóg módon előállíthatóak, mint ahogy azt a későbbiekben az 1. referencia példában ismertetjük. Az ismertetésre kerülő módszer lényegében Troostwijk és Kellogg [J.C.S. Chem. Comm., 932 (1977)] eljárása. Hasonlóképpen a kiindulási anyagul szolgáló (ül) amino-krotonsav-észterek is ismert vegyületek vagy szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
