190716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-karbapeném-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
1 2 190 716 a bejelentők tudomása szerint nem írtak le olyan karbapenem-származékokat, amelyek 2-es helyzetében lévő helyettesítőben az (a) általános képletének megfelelő az A alkiléncsoport közvetlenül kapcsolódna egy szulfóniumcsoporthoz. 5 Annak ellenére, hogy az irodalom igen nagyszámú karbapenem-származékot írt le, továbbra is szükség van új karbapenem-származékokra, ugyanis előnyösebbek volnának az ismert származékoknál szélesebb hatásspektrumú, nagyobb aktivitású, stabilabb és/vagy keve- 10 sebb toxikus mellékhatást mutató ilyen származékok, A jelen találmány tárgya eljárás egy sor olyan új karbapenem-származék előállítására, amelyek 2-es helyzetében levő helyettesítő valamely, az (a) általános képlettel jellemezhető csoport, ahol az (a) általános képletben 15 A, R10 és R11 a bevezetőben megadott. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport; 20 A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; R2 jelentése hidrogénatom, egy anionos töltés, vagy p-nitrobenzil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy p-nitrobenzil-csoport, akkor a molekulában egy ellenion is jelen van; 25 R10 és R11 jelentése együttesen tetrametilén- vagy pentametiléncsoport, karbapenem-származékok előállítására. 30 Az (I) általános képletű vegyületek erős baktériumellenes hatást mutatnak, vagy pedig köztitermékként használhatók ilyen hatású szerek előállítására. A fenti (I) általános képletű új vegyületek tartalmazzák az (la) képlettel jellemezhető karbapenem-vázat, és így e 35 vegyületeket l-karba-2-penem-3-karbonsav-származékoknak nevezhetjük. Ezt az alapvázat számozhatjuk más, az (lb) képleten bemutatott módon is, és az ilyen vegyületeket nevezhetjük a 7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-származékainak is. Habár a jelen ta- 40 lálmány oltalmi körébe beletartoznak mindazok a vegyületek, amelyekben az 5-ös és 6-os helyzetben lévő protonok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak, mind pedig azok, amelyekben e protonok transz-helyzetet foglalnak el, a találmány szerinti előnyös vegyületek az 5-ös 45 és 6-os helyzetű szénatomjának konfigurációja a tienamicin konfigurációjához hasonlóan: 5R, 6S (transz). A „szokásos, könnyen lehasítható karboxil-védőcsoport” kifejezés olyan ismert észtercsoportokat jelent, amelyeket már korábban is alkalmaztak arra a célra, 50 hogy a karboxilcsoportot az alább leírt kémiai reakciólépések idejére megvédjék, és amely csoportokat kívánt esetben le lehet hasítani, mégpedig olyan módszerekkel, amelyek nem károsítják számottevő mértékben a molekula egyéb részeit, ilyen módszerek például a kémiai 55 vagy enzimes hidrolízis, az enyhe körülmények között, kémiai redukálószerekkel végzett kezelés, az ultraibolya fénnyel való besugárzás és a katalitikus hidrogénezés. Ilyen észter-típusú védőcsoportok például benzhidril-, p-nitro-benzil-, 2-naftil-metil-, benzil-, triklór-etil-, 6° szilil-, mint például a trimetil-szilil-, továbbá fenacil-, p-metoxi-benzil-, acetonil-, o-nitro-benzil-, 4-piridilmetil- és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, mint például a metil-, etil- vagy tercier-butil-csoport. Ide tartoznak még azon védőcsoportok is, amelyek a szervezetben elhidrolizálnak, mint például a pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil- és metoxi-metil-csoport. Egy különösen előnyös karboxil-védőcsoport a p-nitrobenzil-csoport, amelyet katalitikus hidrogenolízis útján könnyen le lehet hasítani. Az (I) általános képletű vegyületek baktériumellenes szerekként használhatók, ezenkívül értékes köztitermékek, amelyeket a fent említett, biológiailag hatásos vegyületekké lehet átalakítani. Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R' jelentése 1-hidroxi-etil- vagy 2-hidroxi--2-propil-csoport. A legelőnyösebb vegyületek abszolút konfigurációja: 5R, 6S, 8R. Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő A alkiléncsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és 2-4 szénatomot tartalmazhat. Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, és különösen előnyösek azon vegyületek, ahol A jelentése etiléncsoport. Különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek., ahol R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, az előnyös vegyületek abszolút konfigurációja: 5R, 6S, 8R. Legelőnyösebbek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése etiléncsoport, és ahol R1 jelentése 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport. A jelen találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek azon (Ic) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy anionos töltés vagy p-nitrobenzil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, akkor a molekulához egy anion is tartozik. A jelen találmány oltalmi körébe valamennyi ilyen optikai izomer és epimer beletartozik. Hasonló módon, egyes esetekben a 6-os helyzetben levő helyettesítő, például a hidroxi-etil-csoport lehet R- vagy S-konfigurációjú, és az ezáltal létrejövő izomerek, valamint az epimer keverékek ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Az (I) általános képletű karbapenem-származékokat a jelen találmány értelmében a (ül) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti, és R2' jelentése valamely szokásos, könnyen lehasítható karboxil-védőcsoport, kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben (7 képletű vegyület) írták le, és e vegyületeket az említett bejelentésben ismertetett általános módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva az A-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük: A (ül) általános képletű kiindulási vegyületet valamely semleges szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében, körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségű 6
