190716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-karbapeném-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
1 2 190 716 difenil-klór-foszfáttal reagáltatjuk, és így (IV) általános képletű köztiterméket állítunk elő. A (III) általános képlett! kiindulási vegyület 2-es helyzetébe a difenil-foszforiloxi-csoportot mint lehasadó csoportot úgy visszük be, hogy a fenti reakciót előnyösen körülbelül —20 °C és g +40 °C közötti, és előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük cl. Kívánt esetben a (IV) általános képletű köztiterméket elkülöníthetjük, de kényelmesen úgy járhatunk el, hogy ezt a köztiterméket elkülönítés és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. -|q Ezután a (IV) általános képletű köztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval (V) általános képletű köztitermékké alakítjuk. E célból a (IV) általános képletű köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil- 15 szulfoxidban vagy acetonitrilben, valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin. trietil-amin, nátriumhidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlétében, körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségű HS-A-OH általános képletű merkaptán- 20 származékkal reagáltathatjuk. E helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de előnyösen kfl^ rülbelül —40 °C és +25 °C között dolgozunk. Legkényelmesebben e reakciót hűtés mellett, például körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük el. 25 Ezután az (V) általános képletű köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy valamely ezzel egyenértékű reagenssel, például metánszulfonsav-anhidriddel acilezzük, és így kialakítjuk a (VI) általános képletű 30 köztitermékben szereplő lehasadó csoportot, a metánszulfoniloxi-csoportot. Ezt az acilezést valamely semleges oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, valamely alkalmas bázis, mint például diizopropil-etil- 35 amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin és más, hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban elvégezhetjük, például —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, de legelőnyösebben hűtés mellett, például körülbelül —30 °C és —40 °C közöt- 40 ti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezután a (VI) általános képletű köztiterméket helyettesítési reakcióba visszük, és így állítjuk elő a lehasadó csoportként jódatomot tartalmazó (II) általános képletű köztiterméket. Azt találtuk, hogy ez a lehasadó csoport 45 különösen megkönnyíti az (I) általános képletű karbapenem-vázat tartalmazó végtermékek előállítását. Ezért a (II) általános képletű köztitermékek alkalmazása a találmány szerinti eljárás egy előnyös változatát jelenti. A metánszulfoniloxi-csoport mint védőcsoport helyet- 50 tesítését úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet valamely semleges szerves oldószerben, mint például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban valamely, jodid-ionokat szolgáltató reagenssel reagáltatjuk. Reagensként használhatunk bármely 55 olyan vegyületet, amely az oldószerben disszociálva jodid-ionokat szolgáltat, ilyen reagensek például az alkálifém-jodidok, mint például a nátrium-jodid és a kálium-jodid. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de ahhoz, hogy a reakció nem túl hosszú idő alatt lejátszódjék, legelőnyösebben szobahőmérsékelten vagy e feletti hőmérsékleten dolgozunk. A jodid-ionokat szolgáltató reagenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy ez a (VI) általános képletű köztitermékre számítva körülbelül egy egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségű jodid-iont szolgáltasson. Az (I) általános képletű, kívánt karbapenem-származekok előállítását úgy végezzük, hogy nukleofil helyettesítési reakciót végzünk, melynek során a (II) általános képletű köztitermék lehasadó csoportját, vagyis a jódatorrot a kívánt (h) általános képletű csoportra cseréljük. E célból a (II) általános képletű köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, ezüst-ionok jelenlétében a k'vánt szulfid legalább egy egyenértéknyi, és előnyösen fölöslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatjuk. Alkalmas semleges szerves oldószerek például a tetrahidrofurán, dioxán, diklór-metán, diglim, dimetoxán-etán és más, hasonlók. Ezüst-ionokat szolgáltató reagensként használhatunk bármely olyan ezüst-vegyületet, amely az oldószerben lényegében disszociál. és így ezüst-ionokat és valamely inert aniont szolgáltat, ilyen például az ezüst-perklorát. A helyettesítési reakció elősegítésére általában előnyösen a (II) általános képletű köztitermékkel körülbelül egyenértékű mennyiségben használjuk az ezüst-ionokat. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban végezhetjük, például körülbelül —25 °C és körülbelül +25 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (L) általános képletű köztitermék egyensúlyt tart egy (az alkalmazott ezüst-sóból származó) anionnal, amelyet a szintézis ezen lépésében helyettesíthetünk valamely más anionnal, például valamely gyógyászatilag elfogadható anionnal, ezt a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy ezt az aniont a következő. a védőcsoport eltávolítására szolgáló lépésben ugyancsak eltávolítjuk. Az (E) általános képletű köztitermékek R2' karboxilvédőcsoportját önmagában ismert módszerekkel, mint például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogenolízis útján hasíthatjuk le. A p-nitrobenzíl-csoportot tartalmazó (D általános képletű köztiterméket valamely alkalmas oldószerben. mint például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán és vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyében vagy más hasonlókban valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1 • 105 Pa és 4 • 105 Pa közötti nyomás alatt hidrogénezhetjük. Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy anionos töltés vagy p-nitrobenzilcsoport különféle Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumokkal erős antibiotikus hatást mutatnak, és ezáltal e vegyületeket felhasználhatjuk az állatok takarmányában a növekedést elősegítő adalékanyagokként, élelmiszerek konzerválószereként, az ipari eljárások során baktériumölő anyagokként, például a papírgyárakban a vízoldható festékekben vagy mosóvizekben, amelyekben a káros baktériumok növekedését e vegyületek meggátolják, valamint fertőtlenítőszerekként az orvosi és fogorvosi műszereken a káros baktériumok növekedésének meggátlására vagy e baktériumok elpusztítására. E vegyületek különösen alkalmasak a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által embereken és állatokon előidézett fertőző betegségek kezelésére. A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek a karbapenem-vázas 7
