190710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-piperazinil)- 4-fenil-kinazolin-származékok előállítására
7 190710 8 A vizsgálandó vegyöleteket orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak, majd az adagolás után 1 órával az állatokat szűk (10x10x10 cm térfogatú) edénybe helyezzük, mely 6 cm magasságig vizet tartalmaz, s hőmérséklete 24 °C. Az állatokat 6 percig a vízben hagyjuk, és megmérjük azt az időtartamot, amelynek során az állatok a második és hatodik perc között mozdulatlanok maradnak. Minél rővidebb ez az időtartam, annál aktívabb a vizsgálandó anyag. Az eredményeket a mozdulatlanság időtartamának csökkenésében fejezzük ki, a kontrollállatokhoz viszonyítva. „B": A rezerpinnel előidézett ptosis antagonizálása A depresszióellenes (antidepresszáns) hatóanyagok legnagyobb része antagonizálja a rezerpinnel előidézett ptosist. Ezt a Gouret által leírt módszert [Journal de Pharmacologie (Paris), 4, 105 (1973)] CDI (Charles Rivers, Franciaország) 18-23 g testsúlyú, nőstény egereken alkalmazzuk. A rezerpin intravénás adagolása után 1 órával jelentkezik a ptosis, melyet egyes depresszióellenes hatóanyagok - különösen az imipramin-tipusúak - an tagonizálnak. Kísérleti eljárásunk menete a következő: A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak. Ezzel egyidóben adjuk a rezerpint intravénásán, 2 mg/kg dózisban. A rezerpin adagolása után 1 órával feljegyezzük azon állatoknak a számát, melyeken nem jelentkezik ptosis. „C": A rezerpinnel előidézett hőmérsékletcsökkenés (hipotermia) antagonizálésa A depresszióellenes hatóanyagok legnagyobb része antagonizálja a rezerpinnel előidézett hőmérBékletcsőkkenést. Ezt a módszert Hino és munkatársai leírása szerint [Chem. Pharm. Bull. 28, 2618 (1980)] CDI, 18-23 g testsúlyú nőstény egereken alkalmazzuk. Kísérleti eljárásunk menete a kővetkező: A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak; a kontrollállatoknak csak oldószert adunk. Ezzel egyidóben adagoljuk a rezerpint intraperitoneálisan, 5 mg/kg dózisban. Minden egyes állat testhőmérsékletét megmérjük közvetlenül a vizsgálandó anyagok beadása előtt, és ezt követően 4 óra múlva. Minden egyes állat esetében feljegyezzük a kezelés előtti és kezelés utáni testhőmérséklet különbségét. Az eredményeket a kontrollállatokon megfigyelt hőmérsékletcsökkenés antagonizálásának százalékában fejezzük ki. „D”: A yohimbin toxicitásának erősítése (potencírozása) A depresszióellenes hatóanyagok legnagyobb része erŐBÍti a yohimbin toxicitását. Ezt a próbát Malick leírása szerint végezzük (Antidepressants: Neurochemical Behavioural and Clinical Perspectives; kiadók: S. J. Enna, J. B. Malick, E. Richelson; Raven Press, New York, 141-153 old.) CDI nőstény egereken. A vizsgálandó anyagokat orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak. A yohimbint 1 órával ezután intraperitoneálisan adagoljuk 30 mg/kg dózisban, és 18 óra elmúltával feljegyezzük az elpusztult állatok számát. „E": Az oxotremorinnal előidézett remegés (tremor) antagonizálésa Az általánosan kialakult vélemény szerint az imipramin kolinerg hatásai felelősek e hatóanyag egyes nem kívánatos mellékhatásaiért. E hatásokat az oxotremorinnal előidézett remegés antagonizálásával mutatjuk ki. A próbát 18-23 g testsúlyú nőstény SDI egereken hajtjuk végre. Kísérleti eljárásunk menete a kővetkező: A vizsgálandó vegyületeket a 0 időpontban adagoljuk, orálisan 10 egérből álló csoportoknak. Ezután 60 perccel adagoljuk az oxotremorint orálisan, 1 mg/kg dózisban. Feljegyezzük azon állatok számét, amelyek az oxotremorin adagolása után 30 perccel nem remegnek (nem mutatnák tremort). A II táblázatban láthatók a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával kapott hatástani eredmények. E táblázat bemutatja továbbá az imipramin alkalmazásával kapott eredményeket - ezt a hatóanyagot a depresszió terápiájában kiterjedten használják. A táblázatban látható továbbá CM 40 331 kódjelű vegyületünk [kémiai összetétele: 2- -(4-hidroxi-l-piperidinil)-4-(2-klór-fenil)-6- -klór-kinazolin hidroklorid], melyet 81/19 767 számú francia szabadalmi bejelentésünk ismertet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
