190708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dibenzodiazepinonok előállítására
9 190708 10 mal, n-butil-lltiummal tetrametil-etiléndiamín jelenlétében, terc-butil-lítiuramal, lítium-diizopropílamiddal vagy lítium-diciklohexilamiddal vagy litium-arilekkel így lítium-fenillel sikeres. A lítiumBÓvé való átalakítás és a XII általános képletű észterrel való további reakció szerves oldószerben történik -60 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10 °C-on. Szerves oldószerként szolgálnak azok, amelyek a lítium-alkillel vagy lítium-arillal való reakciókhoz használhatók; különösen előnyösen alkalmazhatók a tetrahidrofurán vagy más éterek, így a dietil-éter, az alifás szénhidrogének így a hexán, vagy ezek elegye, adott esetben hexametil-foszforamidnak mint co-szolvensnek jelenlétében. Röviddel a lítium-alkil vagy - aril hozzáadása után a XII általános képletű észter sztöchiometrikus mennyiségét vagy egy csekély feleslegét hozzáadjuk a reakcióelegyhez és a reakcióelegyet lassan pl. 2 órán belül hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciótermék kinyerése a szokásos módon történik. A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű 5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on származékok a szakirodalomban ismertek [pl. F. Hunziker és társai Arzneim. Forsch. 13, 324 (1963)]. A III és IV általános képletű vegyülelek ismertek vagy az ismert előállítási eljárásokkal analóg módon könnyen megkaphatók. Például a 4-hidroxi-i-metil—4-piperidin-ecetsav nátriumsóját tionilkloriddal reagáltatva az l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridin-ecetsavklorid és az (l-metil-4-piperinidilidén)-acetilklorid elegyét kapjuk, amit elválasztás nélkül az a.) szerinti eljárással egy II általános képletű dibenzodiazepinon származékkal reagáltatva a keresett I általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, amely elegyben az R az (l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)metil- és az (l-metil-4-piperidinilidén)-metilcsoportot jelenti. Végül kivént esetben a kettőskötés-izomereknek ezt az elegyét a szokásos módon pl. frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával komponenseire szétválaszthatjuk. Továbbá megkaphatjuk a tropán-3oc-ecetsavat és a tropán-30-ecetsavat a többi izomertől mentesen. [W. Schneider és társai, Arch. Phar. 308, 365-375 (1975) ill. Ch. L. Zirkle és társai, J. Org. Chem. 27, 1279-1285 (1962)]. Ezeknek a vegyületeknek jó reakciókészségű savszármazékaiként megemlíthetjük a savkloridokat, amelyeket szokásos módon úgy állíthatunk elő, hogy az adott karbonsavat kálium sójává átalakítjuk, majd ezt tisztított tionilkloriddal kezeljük. Az adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált 4-piridin-ecetsavak vagy izonikotinBavak a kereskedelemben kaphatók, vagy Arndt-Eistert reakcióhoz hasonló reakcióval ill. az Arndt-Eistert reakcióval D. Jerchel és társai [Liebigs Ann. Chem. 613, 153—170 (1958)] ill. R. Lukes és társai (Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 23, 1083-1089 (1958); 27, 2220-2222 (1962)] által leírt szubsztituált izonikotinsavakon keresztül szintetizálhatjuk. Jó reakciókéazségű savszármazékokként szerepelhetnek pl. a savklorid-hidrokloridok, amelyeket H. Ledit schke [Arch. Pharm. 295, 328 (1962)] eljárásához hasonlóan kaphatunk meg. Mint azt mér az előbb említettük, az új I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; főleg fekélyellenes és a gyomorsav elválasztást gátló hatásuk van, valamint a gyomor-bél-traktus egyéb más betegségeire - különösen az érzékeny vastagbélre (colon irritabile) - kedvező hatással vannak. A kedvező kapcsolat egyfelől a fekélyellenes és elválasztást gátló hatások, másfelől a terápiában az anticholinerg hatóanyagokkal fellépő, a pupillaszélességre, a könny- és nyálelválasztásra gyakorolt nem kívánt hatások között a hatóanyagok terápiás alkalmazásánál rendkívül fontos. A következő kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti hatóanyagok esetében ez a kapcsolat meglepően kedvező. Vizsgálat az anlimuszkarin hatás szelektivitására Cél: Oxotremorin, a muszkarin receptorok specifikus agonistája, patkányokon gyomornyálkahártya elváltozásokat okoz és növeli a nyálelválasztóst. Ezt a kísérleti modellt választottuk, hogy egy antimuszkarin hatású vegyületnek szelektív hatását a gyomorra megismerhessük. Módszer: Kezelési csoportonként 10 nőstény fehérpatkányt használtunk [TörzB Crl: COBS-CD (SD) BR] 120-150 g testsúllyal, amelyek ivóvízhez szabadon hozzájuthattak, de a kísérlet megkezdése előtt 24 órával táplálékot már nem kaptak. Hogy az Oxotremorin muszkarin hatását az előkisérletekben minden vizsgált szimptómára (tünetre) kiderítsük, legalább 3 dózissal elkészítettük a dóziB-hatás görbét minden egyes szimptómára. Az antimuszkarin hatású hatóanyagok vizsgálatához azt az Oxotremorin-dózist választottuk, amelyik az előkisérletekben a befolyásolandó szimptómát az állatok 90-100%-ár.ál kiváltotta. Gyomornyálkahártya-elváltozás 0,62 mg/kg i.v. Nyálelválasztás 0,083 mg/kg i.v. 5 10 15 20 25 30' 35 40 45 50 55 60 65 6
