190704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N1-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil-N2-alkil-diamin származékok előállítására
5 190704 6 200-250 g súlyú, vejjyesnomû, Wistar törzsú patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal narkotizóltunk és EKG-jukat II standard végtagi elvezetésben Heilige készüléken regisztráltuk. Aritmiát 30 p/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folyamatosan figyeltük. A vizsgálati anyagokat minden esetben az aconitin-infúzió megkezdése előtt kettő perccel adagoltuk az állatoknak, i.v., egereken mért i.v. LDso/io mg/kg dózisokban. Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infúziót kővető 30 percen belül az aritmia egyetlen fázisa sem jelentkezett. A kísérletekben a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal i.v. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n = 20), az aconitin-nitrát aritmogón hatása 2,88 ± 0,32 perc elteltével jelentkezett. A kiemelkedő antiaritmiás sajátsággal rendelkező vegyületek esetében Zetlor és Strubelt Bzerint (Arzneim-Forsch.) Drug Res. 1980. 30, 1947.) patkányokon végzett aritmia tesztben ED125 és ED150 értékeket számítottunk. A vizsgálandó anyagok akut intravénás (i.v.) toxicitási értékeit Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg (J. of. Pharmacol. 1949. 96, 99.). Néhány találmány szerinti új diamin biológiai vizsgálati eredményeit a II táblázatban foglaltuk össze. Feltüntettük a pozitív esetek százalékait, az aritmia megjelenésének átlagos idejét (azoknak az állatoknak az esetében, melyeknél a kiváltott aritmia 30 percen belül jelentkezett), valamint a toxicitási értékeket A különböző aritmia tesztekben nyert kísérleti eredményeink azt mutatják, hogy a vegyületek számottevő antiaritmiás tulajdonságuk mellett élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággal szüntetik meg a szív ritmus-zavarait. Az antiaritmiás hatáBerősség olykor többszörösen felülmúlja a kinidin és procainamid referencia anyagokat, ugyanakkor in vitro, izolált pitvarkészítményeken vizsgálva e vegyületek negatív inotróp és negatív kronotróp aktivitásai nem érik el a kinidin szívfrekvenciát, illetve kontrakcióé erőt csökkentő hatását. Vegyületeink további előnye, hogy a legnagyobb alkalmazott antiaritmogén dózisokban som váltanak ki kamrai aritmiát, nem idéznek elő kóros bradikardiát, és alig befolyásolják a kísérleti állatok vérnyomását. így előnyösen használhatók fel szív ritmuszavarok kivédésére, felfüggesztésére parentorális, vagy enterális adagolás mellett egyaránt. A találmányunk szerinti diaminok előnyösen kombinálhatok egyéb szívgyógyszerekkel, vérnyomÓBSzabályozókkal, nyugtátokká!, stb. A bejelentés szerinti I általános képletü új vegyületek köre az R2 szubsztituens helyén felöleli a klór-, bróm-, jód vagy fluoratommal helyettesített aromás gyűrűt tartalmazó vegyületeket. Az aromás gyűrűkön bármely helyzetben egy vagy több 1-4 szénatomon alkoxi-csoport is szerepelhet. Az R2 szubsztituens helyén lévő csoport acil-amino-csoporttal helyettesített is lehet. Ebben a körben elsősorban a 2-5 BzénatomoB alifás acil-csoportokat említjük, amelyek elégazóak vagy egyenes láncúnk is lehetnek, és kívánl esetben további helyettesítőt is tartalmazhatnak. Az R2 szubsztituens tienil-, pirrolil-, furil- és piridilcsoport is lehet. Az I általános képletben A-val jelölt csoport jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport, amely hidroxil-csoporttal helyettesített hihet. Ez a csoport lehet elágazó is. A hidroxil-csoport vagy csoportok bármely szénatomon elhelyezkedhetnek. A kiindulási anyagként szolgáló aminok előállítása 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperidin-4-on vagy annak brómhidrogénsavas sójából [Ann.Chem. 322 (1902) 77] diamino-alkán reagáltatásával történhet, vizes oldatban. A kiindulási anyagként szolgáló IV általános képletü oxovegyületek (aldehidek, ketonok) ismert módon állíthatók elő. A találmányunk szerinti vegyületek elóá.lítását az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 1 -[N-( 2,2,5,5-Te tram etil-3-pirrolin-3-kar bori il)]-3-[N’-(2-pirrol-meW) ]-propilén-diamin (I, táblázat, 14. bz.) N-(3-Amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3- -pirrolin-3-karboxamid (6,76 g, 0,03 mól) és 2-pirrolkarbaldehid (2,85 g, 0,03 mol) benzoles oldatát (150 ml) nyolc órán ót főzzük v'zelválasztóval ellátott hűtő alatt. Az oldatot szobahőfokra hűtjük, a kristályosán kivált Schiff-bézist (l-[N-(2,2,5,5-tetrametil-3-pirroli n-3-karbonil) ]-3-[N'-(2-metilén-pirrol)]-propilén diamin) kiszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. K termelés: 7,9 g (87%). O.p.: 115-117 °C Analízis a CuHjíNíO (302.43) összegképletre; számított: C 67,52, H 8,67, N 18,53% mért: C 67,38, H 8,41, N 18,37% ‘H-NMR (DMSO-de), <5 = 1,14 (s, 6H, 2CHa); 1,26 (s, 6H, 2CHí); 1,45-2,05 (m, 2H, CHj); 2,70-3,65 (m, 4H, 2Clh); 6,00-6,45 (m, 3H, 3 pírról CH=); 6,20 (b, 111, pirrolin CH=); 8,05 (s, 1H, N=CH) ppm. A fentiek szerint előállított Schiff-bázist (7,25 g, 0,024 mól) etilalkoholos (100 ml) oldalban nótrium-bórhidriddel (2,5 g) egy órán át főzve redukáljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel (kb. 30 ml) hígítva kloro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
