190703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahidro-benzo[g]kinolin származékok előállítására
6 100703 A fenti eljárásokban használt kiindulási anyagok, például a II, III V és VI általános képletü vegyületek az I általános képletü vegyületekkel kapcsolatban ismertetett izomerek formájában létezhetnek. A fenti eljárások kiindulási anyaga lehet egyik vagy másik tiszta enantiomer, ezek elegye, különösen ezek racém elegye. Előnyösen racém formájú kiindulási anyagokat alkalmazunk. Ezeket a későbbiekben ismertetett módon állíthatjuk elő. Ha a kiindulási anyag diasztereomer elegyéból indulunk ki, akkor a terméket is diaszlereomer elegy formájában kapjuk. A diasztereomereket elválaszthatjuk például kromatográfiás módszerekkel, így diasztereomer szennyezőktől mentes racemátokat kapunk. A kapott racemátokat ismert rezolválási módszerekkel, például optikailag aktív Bavval való sóképzéssel és a kapott diasztereomer só elválasztásával tiszta optikailag aktív enantiomerekre választhatjuk Bzét. A találmány szerinti vegyületeket a reakcióelegyból szabad formában vagy só formájában, például savaddíciós só formájában különíthetjük el. A kapott BÓkat szabad vegyületté, és a szabad vegyületeket sóvá alakíthatjuk. Az a) eljárás kiindulási anyagai ismert módon, például a ÍT általános képletü vegyületek az [A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az [A1 reakcióvázlaton az Rí', Rí’ és X jelentése az I* általános képletnél megadott, mindegyik Y 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aril-, különösen fenilcsoport, vagy a két Y együtt 3-4 szénatomos alkiléncsoport és Ru 1-4 szénatomos alkil-, különösen metil—, izopropil- vagy terc-butilcsoport. A reakcióvézlaton szereplő reakciók mindegyikét ismert módon, például a későbbiekben a példákban ismertetett módon végezzük. A VII általános képletü vegyületek ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók. Az lf) példa magyarázata szerint az utolsó előtti lépés terméke (az V általános képletü vegyület, melyben az A és B gyűrű cisz- vagy transz-anellációjú) csak nyomokban tartalmazza az V” ’ racemátot. Azonban az V” ' racemát mennyisége epimerizációval, például alkalikus közegben, így például az 5a) példában leírtak szerint, növelhető. Az epimerizációs reakcióhoz Rn előnyös jelentése metilc8oport. Bár a racemátok kényelmesen elkülöníthetők V általános képletü vegyületek formájában, azonban az elválasztás kívánt esetben a szintézis során később is elvégezhető. Hasonlóképpen az V” és V” ’ általános képletű racemátok közvetlenül felhasználhatók a következő lépéshez, vagy szétválaszthatok tiszta enantiomerekre és a további reakciókat az egyes enentiomerekkel végezzük. Az V’ általános képletü vegyületek, melyekben az A és B gyűrű transz-anellációjú, V általános képletü vegyületek. Ha a -COORu általános képletü csoport fiziológiásán hidrolizálható ób elfogadható, ezek a vegyületek a II általános képletü vegyületek körébe tartoznak. A további II általános képletü vegyületeket az V általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő: (I) redukcióval olyan II általános képletü vegyületeket kapunk, melyekben R«’ CHaOH-csopor t; (II) az i) szerint kapott vegyületeket mezilezve 3-heIyzetben CHiSOiOCHi-csoportot tartalmazó, majd egy RsSH általános képletü vegyülettel reagáltatva a mezilszármazékot R«’ helyén -CIIiSRa általános képletü csoportot tartalmazó II általános képletü vegyületet állíthatunk elő; (III) amidálással R«’ helyén metoxi-piridil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó II általános képletü vegyületek állíthatók elő; (IV) átészterezéssel további, IV helyén észterezett kBrboxilcsoportot tartalmazó II általános képletü vegyületeket kapunk. Az i(-IV) reakciókat ismert módon, például a későbbiekben leírt példákban ismerteteti módon végezhetjük. A III általános képletü vegyületek V általános képletü vegyületekból szokásos módszerekkel, például Curtius-reakcióval állíthatók elő. Megállapítható, hogy bizonyos I általános képletü vegyületek gyógyászati felhasználhatóságuk mellett még mint további I általános képletü vegyületek előállításának értékes közbenső termékei is jelentősek. így az I1, I2 és I3 általános képletü vegyületek a (3) eljárás, az I4 általános képletü vegyületek pedig a (4) eljárás kiindulási anyagai. A következő példák bemutatják a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat. Ezekben a példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DM F dimetil-formamid HMPT hexametil-foszfortriamid MeOH metanol Eton etanol THF tetrahidrofurán MS tömeg-spektroszkópia 1. példa 3alfa-Metoxi-karbonil-6-metoxi-l,2,3,4aalfa,5, 10,10abéta-oktahidro-benzo[g]kinolin (raceme t) 3,5 g l-meloxi-3alfa-metoxi-karbonil-6- metoxi-l,2,3,-4,4aalfa,5,10,10abéta-oktahidrobenzolglkinolin (racemát) 35 ml ecetsawal és 18 ml vízzel készült oldatához 17 g cinkport adunk. A reakcióelegyet kb. 15 óra hosszal keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
