190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 190701 16-csoportot jelent, (I) általános képletü vcgyületekké, melyekben B karboxilcsoportot jeleni ée a lánchosszúság' két szénatommal megnő, a következőképpen alakítjuk át: először például malonsav-di(l-4 szénatomszámú)alkil-észterrel, mint malonsav-dietil-észterrel kezelve bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-etoxid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-f or mamid ban, előnyösen 50-100 #C hőmérséklettartományban szubsztituált malonsav-di(kisszéna lomszámú)-alkil-észlert állítunk elő. Az utóbbit vizes bázissal, például híg nátrium-hidroxid-oldattal a megfelelő malonsavvá hidrolizáljuk és szokványos körülmények között, például kloroformban való melegítéssel dekarboxilezzük. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, ahol B’ és B" halogén-metil-csoportot jelent, a megfelelő fémorganikus közbenső termékekké, például réz- vagy magéziumszármazékokká alakíthatók át önmagukban ismert módszerekkel. Egy kapott szerves raagnéziumvegyületel (Grignard-reagens) például az (la) általános képletű vegyülettel - ahol B’ halogén-magnéziumot jelent - kondenzálva például metil-magnézium-klorid képződik, és szén-dioxiddal kezelve olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol B karboxilcsoportot jeleni és a lánc egy szénatommal meghosszabbodik. Az említett Grignard-reagenst például halogén-ecetsav-(l-4 szénatomszámú )alkil-észterrel, például bróm-ecetsav-etil-észterrel kondenzálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol B (1-4 szénatomszémú)alkoxi-karbonil-csoportol jelent és a lánc két szénatommal meghosszabbodik. Továbbá az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben B’ és B" halogén-metil-csoportot jelent, például a propiolsav-3-litio-származékával (in situ előállítva propilosavból és például lítium-diizopropil-amidból) kondelzálhatók, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A terminális alkiniléncsoportot, B karboxilcsoportot jelent és a lánchossz három szénatommal megnő. Olyan találmány szerinti vegyületek, melyekben A egyenes vagy elágazó alkeniléncsoportol jelent és láncvégi kettőskötést tartalmaz, az (la) vagy (Ib) általános képletű közbenső termékekből - ahol B’ vagy B" halogén-metil-csoportot jelent - is előállíthatok, így például e közbenső termékeket először alfa-(aril- vagy alkil)-tioecetsav-(l-4 szénatomszámú)alkil-észterrel, mint alfa-(fenil-tio)-ecetsav-etil-észterrel kezeljük. A reakciót erős bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A kapott alfa-aril—tio— vagy alfa-alkil-tio-szubsztituált észter ezt követő, például nátrium-perjodáttal végzett oxidációja alfa-aril-szulfinil- vagy alfa-alkil-szulfinil-észterré, és az ezt követő, például hevítés általi elbontás - például xilolban visszafolyatás közben forralva - olyun (I) általános képletű vegyületet eredményez (alfa, bela-telítetlen észtert), melyben A alkeniléncsoportot és B például (1-4 szériat.oinszámú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ób a lánchossz két szénatommal nagyobb lesz. Hasonlóképpen az (la) általános képletű vegyületek, melyekben B' halogén-metil-csoportot jelent, először a megfelelő karboxaldehidekké alakíthatók át dimelil-szulfoxiddal trietil-amin és ezÜBt-tetrafluoro- borát jelenlétében. Az ezt követő Wittig-kondenzéció például (trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-etil-észterrel ugyancsak az előbb említett alfa, beta-lelítetlen észtert eredményezi. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben B (1-4 szénalomszámú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ammóniával, monovagy di(l-4 szénalomszámú)alkil-aminokkal, például metil-aminnal vagy dimelil-aminnal, közömbös oldószerben, példcául 1-4 szénatomszámú alkanolban, mint bulanolban, adott esetben magasabb hőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületekké amidálhatók, ahol B szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben B^(l-4 szénatomszémú)alkoxi-karbonil - vagy cianocsoportot jeleni, előnyösen szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel vagy kénsavval, vagy pedig vizes lúgokkal, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizálva alakítjuk át olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol B karboxilcsoportot jelent. Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben B karboxilcsoportot jelent, egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például litium-alumínium-hidriddel, alánnal vagy diboránnal redukálhatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol B hidroxi-nelil-csoporlol jelent. Az alkoholok az (la) vagy (Ib) általános képletű közbenső termékek - melyekben B' vagy B" halogén-metil-csoportot jelent - megfelelő reagenssel, példcául alkálifém-hidroxiddal, például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal kezelve is előállíthatok. A fent említett alkoholok szokványos oxid ilószerekkel, előnyösen piridin-dikromáttal dimetil-formamidban szobahőmérsékleten alakíthatók ét (I) általános képletű vegyületekké, melyekben B karboxilcsoportot jelent. A fenti alkoholok nikkel-karbonillal és szén-monoxiddal nagy nyomáson kezelve is átalakíthatok olyan (1) általános képletű vegyületekké, ahol B karboxilcsoportot jelent ób e lánc egy szénatommal meghosszabbodik. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol B mono(l-4 szénatomszáraú)alkil-karbamoil-csoportot jelent, erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, majd alkilezőszerrel, például (1-4 szénatomszámújalkil-halogeniddel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
