190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 190701 6 propenilén- butilén-, penülén- vagy hexiléncsoportnak felel meg, melyek szubsztituálaL- lanok, vagy egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a kikötéssel, hogy a szénatomok összege nem lehet több 8-nél. Áz BlkiniléncBoport megjelölés 2-8 szénatomszámú alkiniléncsoportra vonatkozik, amely egyenes láncú vagy elágazó, és előnyösen propinilón-, 1- vagy 2-bulinilén-, 1- vagy 2-pentinilén-, 1-, 2- vagy 3- hexiniléncsoportol jelent. E csoportok szubsztituálallanok vagy egy vagy több 1-4 szénatomszáraú alkilcsoporttal szubsztituáltak, de a szénatomok összege nem lehet több 8-nál. A „rövidszénláncú " megjelölés a fentiekben és az alábbiakban említett, legfeljebb 4, különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó szerves csoportokra vagy vegyületekre vonatkozik. A rövidszénláncú alkücsoport 1-4 szénatomot tartalmazó és például etil-, propilvagy butilcsoport lehet, különösen metilcsoport. A ( rövid szénláncú ) alkoxi-kar bonil-csoport az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmaz és például metoxi-karbonil-, prçpoxi-karbonil- vagy izopropoxi-karbonil-csoportot, különösen etoxi-karbonil-csoportot jelent. A mono(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmaz és például N-metil-karbamoil-, N-propil-karbamoil- vagy különösen N-etil-karbamoil-csoportot jelent. A di{rövidszénláncú)alkil-karbaraoil-csoport alkilrészeiben 1-4 szénatomot tartalmaz és például N, N-dimetil-karbamoil-, N-metil-N-etil-karbamoil- és különösen N, N-dietil-karbamoil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek - melyekben B karboxilcsoportot jelent - sói, előnyösen gyógyászatiig használható sói, például fém- vagy ammóniumsói különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémBÓk, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, elsősorban könnyen kristályosodó ammónium- BÓk lehetnek. Ezek ammóniából vagy szerves aminokból, például mono-, di- vagy tri( 1—4 szénatomszémú)alkil-cikloalkii vagy hidroxi-alkil-aminokból, 1-4 szénatomszámú alkilén-diaminokból vagy hidroxi-(l-4 szónatomszámú)alkil- vagy aril-(l-4 szénatomszámú)alkil-(1-4 Bzénatomszáraü)alkil-ammónium-bázisokból vezethetők le, például metil-aminból, dietil-aminból, trietil-aminból, diciklohexil-aminból, trietanol-aminból, etilén-diaminból, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánból vagy benzil-trimetiiammónium-hidroxidból. Az említett (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek. Ezeket előnyösen gyógyászatiig használható savaddíciós sókat adó savakkal állítjuk elő. A gyógyászatiig használható savaddíciós sókat adó savak közé tartoznak például erős ásványi savak, mint hí'lrogén-halogenidck, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav; vagy szerves savak, mint alifás vagy aromás karbon- vagy Bzulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propíonsav, boroslyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-maleinsav, piroszólósav, fenil-ecetsav, 4-amino-szaliciiav, pamoasav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsov, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, na ftalinBzulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfaminsav; vagy aszkorbineav. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, például szív-érrendszerre gyakorolt hatásokkal rendelkeznek emlősöknél, a tromboxán-kiválasztás szelektív gátlása következtében. E gátlás a tromboxán-Bzintetáz szelektív csökkenése élted jön létre. E vegyületek ezért olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek emlősöknél - beleértve az embert -a tromboxán-szintetáz gátlására reagálnak. E hatások in vitro próbákban vagy in vivo állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például tengerimalacon, egéren, patkányon, macskán, kutyán vagy majmon mutathatók ki. A fenti vegyületek az állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisnn vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például zseitinkapszulák útján vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók vagy vizes oldatok formájában alkalmazhatók. A használt dózis mintegy 0,01-100 mg per kg per nap, előnyösen mintegy 0,05-50 mg per kg per nap, külünösen mintegy 0,1-25 mg per kg per nap lehet, A tromboxán-szintetáz enzim in vitro gátlása Sun eljárása szerint (Biochem. Biophys. Res. Commun. 74, 1432 /1977/) mutatható ki. A kísérletet a kővetkezőképpen hajtjuk végre: 14C-arachidonsavat egy enzimkeverék készítménnyel inkubálunk, mely utóbbi oldhatóvá tett és részlegesen megtisztított, kos-ondóhólyagból nyert prosztaglandin-ciklooxigenázból és lizált emberi vérlemezkék nyers mikroszóma-frakciójdban jelenlevő tromboxán-szintetázbói áll. A vizsgálandó vegyületet (pufferban, vagy szükség esetén kevés etanolban oldva) hozzáadjuk az inkubációs közeghez. Az inkubálési periódus végén (30 perc) a prosztaglandin Ej-t (PGE2) nátrium-bői—hidrid hozzáadása útján prosztaglandin Fjd^ és Fr^ (PGFj^.p) keverékévé redukáljuk. A radioaktív termékeket és a fölös Bzubsztrálot etil-acetáttal kivonjuk és a kivonatot Bzárazra pároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, vékonyrétegkromatográfiás lemezre cseppenként felvisszük és toluol/aceton/ jégecet (100+100+3/ térfogat/) oldószereleggyel kromatografáljuk. A radioaktív zónákat lokalizáljuk A tromboxán Bj (TxBa) és PGF^.p,' zónáit lekaparva folyadék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
