190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
23 190097 24 16. példa a) 17 g (42,7 railUmél) benzil-(3S,4S)-cÍBZ-l-(2,4-diraetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3- -azetidin-karbamátol (13. példa, e) bekezdés) 100 ml metilén-klorid és 100 ml n-propanol előnyében oldunk. Az oldathoz 3,5 g (50,3 millimél) hidroxil-amin-hidrokloridol, majd 4,2 ml (52 millimél) piridint adunk. A reakcióelegyet visszafolyaté hűlő alkalmazása mellett 2 érán át forraljuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk és 6,3 g (57 millimél) szelén-dioxid 100 ml 2-propanollal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióele gyet 2 órán át visszafolyaté hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml n-propanolban oldjuk és bepároljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. A kapott, részben kristályos maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük és egymásután 2x200 ml vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 70 ml n-propanolban felvesszük. Az oldatot hűtőszekrényben 12 érán át állni hagyjuk. 16,4 g (97%) benzil-<3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benziI)-4-ciano-2-oxo-3-azetidin-karbamétot kapunk. Op.: 152-153 ®C, [cc]o = +10,6® (c=l,0, kloroform). MS: 395 (M‘). b) 15,72 g (58,2 millimél) kálium-peroxo-diszulfátot és 9,5 g (54,8 millimél) dikálium-hidrogén-foszfátot 480 ml vízben oldunk. Az oldatot 80 ®C-ra melegítjük és 1,2 g réz-szulfátnak 10 ml vízzel képezett oldatával kezeljük. A kapott szuszpenziót 180 ml acetonitrillel hígítjuk és 14,4 g benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-ciano-2-oxo-3- -azelidin-karbamátnak 300 ml acetonitrillel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 érán át visszafolyaté hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, Bzűrjük és bepároljuk. A kapott olajos vizes oldatot elilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist egymásután háromszor telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk (230- -400 mesh) és 1:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 6,1 g (68,3%) benzil-(3S,- 4S)-cisz-4-ciano-2-oxo-3-azelidin-karbamátot kapunk. Op.: 163-165 ®C. MS: 245 (M*). c) 6,16 g (25 millimél) benzil-(3S,4S)-cisz-4-ciano-2-oxo-3-azetidin-karbamátot 45 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 5,58 ml 3%-os vizes hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Miután a hőmérséklet 25 ®C-ra csökkent, az elegyhez 5 ml vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A hőmérséklet 55 ®C-ra emelkedik. Az elegyet 45 percen át keverjük; ekkor csapadék képződik. Az elegyhez 20 ml etilacetátot adunk, a kristályokat szűrjük, vizes etanollal és vízmentes éterrel mossuk. 2,48 g (37,5%) benzil-(3S,4S)-4-karbamoil-2-oxo-3- -azotidin-karbamátot kapunk. Op.: 238-249 •C; (oc]b = +13® (c=l,0, dimetil-szulfoxid). Az anyalúgokat részben bepéroljuk és ily módon további 0,53 g terméket izolálunk. A kapott anyalúgot vízzel hígítjuk és MCI gélen kromalografáljuk (MCI-gél; eluálószer 3:7 arányú etanol-viz elegy). Összkiterraelés: 3,5 g (53%). d) 7,9 g (30 millimél) benzil-(3S,4S)-4- -karbamoiI-2-óxb-3-azetidin-karbamétot 470 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk és 6.2 g (39 millimél) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá. A kapott szuszpenziél 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1,41 g '(8,8 millimél) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és újabb érán át keverjük/Ezután további 1,90 g (12 millimél) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és újabb 2 érán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml vízben felvesszük. A kapott vizes oldatot 15 g (44,24 millimél) tetrabutil-ammóniura-hidrogén-szuíféttal ‘ kezeljük. A vizes oldatot 2x250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 150 ml vízmentes metanolban oldjuk és 2,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 70 ml hangyasav 'és 100 ml metilén-klorid elegyében oldjuk. Az oldószert 2 óra múlva eltávolítjuk és a maradékot 25 ml vízzel kezeljük. 2.3 g (36%) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoil-2- -oxo-l-azetidih-Bzulfonsaval kapunk. Az anyalúgot MCI gélen kromatografáljuk és 1:0 - 9:1 arányú ylz-etanol elegyekkel eluáljuk. Ily módon'további 420 mg terméket kapunk. Összkitermélés: 2,7 g (43,3%). IR (KBr) cm'1: 1779, 1696, 1633, 1485, 1288, 1250 NMR (d.-DMSO) é (ppm): 4,43 és 4,72 (2xlH, 2d, 6 Hz, CH-CH), 7,88 (2H, d, széles, NHj), 8,59 (3H, széles, NHs). e ) ( 3S,4S )-3-amino-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav és 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioészter reakciójával a 13. példa 1) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (3S,- 4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsól állítunk elő. Elemi analízis: CioHuN«0?SiNa képletre számított: C% = 28,99; H% = 2,68; N% = 20,68; talált: C% = 31,20; H% = 3,26; N% = 16,41. IR (KBr) cm*1: 3282, 1790, 1640, 1612, 1527, 1260, 1230 NMR (d»-DMSO) i (ppm): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
