190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására

25

1906U7

3,85 (3U, s, OCHi), 4,3 (1H, d, 6 Hz, CJî-CONHï), 5,30 (1H, dd, 6 és 9 Hz, NH-CÍT), 6,95 (1H, s, S-CH=), 7,40 (2H, d, 18 Hz, CONHj), 9,25 <1H, d, 9 Hz, NH-CO).

Az e) bekezdésben kiindulási anyagként fe 1 haszné It 2- ( 2-amino-4-tiazolil) -2- (Z)-metoxiimino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:

f) 3,93 g trifenil-foszfint és 5 g ditio-bisz-benzotiazolt 50 ml diklőr-metánban szuszpendálunk és kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 2 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino-eceteavat adunk hozzá és 3-4 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, kevés hideg metilén-kloriddal mossuk. A szilárd anyagot 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk, 30 percen át 0 °C-on keverjük, újraszűrjük ás etilacetáttal mossuk. Tetrahidrofurán és diklór-metán elegyéből történő átkristályositás után 128-130 •C-on olvadó 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert kapunk.

17. példa

a) 265 mg (0,5 millimól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxi]-imino}-ocetsav-2-benzotiazolil-tioésztert és 104 mg (0,5 millimól) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-azulfonsavat (16. példa d) bekezdése) 2,5 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk és 0,15 ml (1,1 millimól) trietil-amint adunk hozzá. A szuszpenzióból 30 perc alatt sárga oldat képződik. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot DCCC kromatografálásnak vetjük alá (Droplet Counter Current Chromatographie; felszálló cseppek 7:13:8 arányú kloroform-metanol-vlz elegyben). Az értékes frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk. 0,139 g (41%)

(3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[(p-nitro-benziloxi-karbonil)-metoxiimino]-acetaraido)-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-trietil-aminsót kapunk.

NMR (DiO) <5 (ppm):

1,31

(t,

J=7,5, 9H),

3,24

(q.

J=7,5

, 6H), 4,95 (d

, J=6,0,

1H),

4,95

(s, 2H), 5,34

(s,

2H),

5,69

(d,

J=6,0, 1H),

6,98

(a,

1H),

7,49

(d, J=9,0, 2H),

8,16

(d, J

=9,0,

2H).

IR (KBr) cnr‘: 3333 (42), 1773 (26%), 1687 (20%), 1608 (42%), 1348 (27%), 1277 (22%), 1248 (26%), 1046 (19%).

Elemi analízis: Ci*HitNtOuSi + CeHisN (672,- 698) képletre

számított: C% = 42,85; H% = 4,80; N% = 16,66;

S% = 9,53; HjO% = ;

talált: C% = 41,22; H% = 4,81; N% = 16,13;

S% = 9,45; HjO% = 1,84.

b) 336 mg (0,5 millimól) (3S,4S)-3-[(Z)-2- - (2-amino-4-tiazolil)-2- {[ ( p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxiimino]-acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfon8av-trielilaminBÓt 20 ml metanolban oldunk és 150 mg 5%-os palládium-kovasavgél katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3-4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kevés telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk és Amberlite XAD-2-n kromatografáljuk. Az eluálást vízzel, majd 40% etanol és 60% víz elegyével végezzük el. Liofilizálás után 150 mg (65%) <3S,4S)-3-{(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((karboxi-metoxi)-imino]-acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsót kapunk.

IR: 3421, 1769, 1731, 1690 cm’1.

Az a) bekezdésben kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(Z)-(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxil-imino)-ecetsav-2-benzotiazolil-tioészlert a következőképpen állíthatjuk elő:

c) 6,1 g (25 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-hidroxiimino-ecetsav-tercier-butilésztert 250 ml vízmentes acetonitrilben diszpergálunk. Ezután 13,7 g (50 millimól) bróm-ecetsav-4-nitrobenzilÓ8ztert és 12,9 ml (75 millimól) N-etil-diizopropilamint adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten. 5 perc múlva 7,5 g (50 millimól) nátrium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml etilacetáttal hígítjuk. A kapott oldatot négyszer, összesen 2 liter vízzel mossuk. A vizes részt 300 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Btilacetál és hexán elegyéból történő kristályosítás után 8,2 g (75%) 2-(2- -amino-4-tiazolil ) -2- ( ( ( p- ni tro- be nziloxikar bonil)-metoxi]-imino)-ecetsav-tercier-butilésztert kapunk. Op.: 146,8 °C (bomlás).

d) 5,0 g (11,4 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(Z)-(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxil-imino}-ecetsav-lercier-butilésztert 86 ml ecetsavban keverünk és 5,2 ml (38,4 millimól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A kapott oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 260 ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 40 #C-on vákuumban szárítjuk. 3,5 g (80%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(p-nitro-benziloxi-karbonil)-metoxi]-iminol-ecetsavat kapunk, op.: kb. 175 °C (bomlás).

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14