190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 190696 26 tül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A metanol lepárlása után visszamaradó anyagot 200 ml hangyasav-metilészterrel autoklávban melegítjük 10 órán keresztül 100-110 °C hőmérsékleten, végül bepároljuk. A visszamaradó anyagot glikol-mono-metiléter/etanol elegyból átkristályosítjuk. Kitermelés: 11 g (mintegy az elméleti 70%-a), mólsúly: 271, olvadáspont: 163-165 °C. A kiindulási anyagként használt 1-metil-3-(l-metil-indolil-3)-5,6-dihidro-2(lH)-pirazinon az alábbiak szerint állítható elő: 45,5 g (0,2 mól) 3-(l-metil-indolil-3)-5,6- -dihidro-2(lH)-pirazinont, előállítva a 33. példa szerint, 400 ml dimetil-formamidban oldunk, 5,3 g (0,22 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá és 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, 27,8 g (0,22 mól) dimetil-szulfátot csepegtetünk hozzá és 20 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A vízzel történő hígítás hatáséra kicsapódó anyagot metanolból átkristélyosítjuk. Kitermelés: 22 g (mintegy az elméleti 46%-a), mólsúly: 241, olvadáspont: 165-168 °C. 41. példa 3-(l-metil-5-metoxi-indolil-3)-piperazin-2-on A vegyület a 3-(l-metil-5-metoxi-indolil-3)-5,6-dihidro-2(lH)-pirazinon 1. példában leírt módon történő hidrogónezésével állítható elő. Kitermelés: az elméleti 78%-a, olvadáspont: 155-157 °C. Az előállításhoz szükséges kiindulási anyag az alábbiak szerint állítható elő: 13,1 g (0,05 mól) l-metil-5-metoxi-indolil-3- -glioxilsav-etilésztert a 33. példában leírt módon 15 g (0,25 mól) 1,2-diamino-etánnal reagáltatunk. Kitermelés: 8 g (mintegy az elméleti 62%-a), mólsúly: 257, olvadáspont: 225-227 °C. A szükséges l-metil-5-metoxi-indolil-3- -glioxilsav-etilészter az alábbiak szerint állítható elő: 28 g (0,18 mól) l-metil-5-metoxi-indolt 300 ml éterben 34,2 g (0,23 mól) oxalil-kloriddal elegyítünk és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Leszűrés után a maradékot 300 ml etanolban kevertetjük 3 órán keresztül 60 ®C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrési maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 32 g (az elméleti 68%-a), mólsúly: 261, olvadáspont: 121-123 °C. 42. példa 3-(4-metoxi-fenil)-piperazín-2-on 20,4 g (0,1 mól) 3-(4-metoxi-fenil)-5,6- -dihidro-2(lH)-pirazinont az 1. példában leírt módon hidrogénezünk. Kitermelés: 17,3 g (az elméleti 84%-a), mólsúly: 206, olvadáspont: 140-142 °C. 43. példa 3-f4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piperazin-2--on 55,2 g (0,414 mól) alumínium-kloridot 150 ml nitro-benzolban oldunk és hűtés közben 36,8 g (0,27 mól) oxálsav-etilészter-kloridot, majd 63 g (0,414 mól) (2-metoxi-etoxi)-benzolt csepegtetünk bele. A reakcióelegyet 10 órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízre öntjük és éterrel kirázzuk. Elválasztás után az éteres réteget először nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után desztilláljuk. Forráspont: 150 °C/0,1 mbar. Kitermelés: 29 g 4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-glioxilsav-etilészter (az elméleti 28%-a), mólsúly: 252. 27,7 g fent előállított 4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-glioxilsav-etilésztert a 33. példában leírt módon 1,2-diamino-etánnal reagáltatunk. Ily módon 17 g (az elméleti 62%-a) 3—f4— -(2-metoxi-etoxi)-fenil]-5,6-dihidro-2(lH)-pirazinont kapunk, mólsúly: 248, olvadáspont: 130-132 °C. A kapott terméket végül az 1. példában leírt módon hidrogénezzük. Kitermelés: 13,9 g (az elméleti 82%-a) 3-[4-(2- -metoxi-etoxi)-fenill-piperazin-2-on, olvadáspont: 96-97 °C. 44. példa 3-(4-dietil-amino-etoxi-fenil)-piperazin-2-on 54 g (0,28 mól) 4-hidroxi-fenil-glioxilsav-etilésztert 500 ml dimetil-formamidban oldunk, 46 g (0,336 mól) kálium-karbonátot és 45 g (0,336 mól) dietil-amino-etil-kloridot adunk hozzá és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 3 liter vízre öntjük, ecetészterrel kirázzuk, az ecetészteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 1000 ml etanolban oldjuk és 16 g (0,26 mól) etilén-diaminnal 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, ecetészterrel kirázzuk és az ecetészteres fázist ismét bepároljuk, A maradékot petroléterben elkeverve kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 49,5 g (az elméleti 61%-a), mólsúly: 290, olvadáspont: 72-75 °C. 5 V 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
