190692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-fluor-prosztaglandin-származékok előállítására
11 190692 12 Parenterális alkalmazáshoz steril, injiciálható, vizes vagy olajos oldatokat készítünk. Vaginába alkalmazásra például kúpok alkalmasak és szokásosak. A találmány olyan gyógyászati készítményekre is kiterjed, amelyek hatóanyagként (I) általános képlotű vegyületeket tartalmaznak szokványos segéd- és hordozóanyagokkal együtt. A találmány szerinti hatóanyagok a galenusi készítményekben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például abortusz kiváltására, ciklusszabályozásra, szülés megindítására vagy magasvér nyomás kezelésére alkalmas készítmények előállítására szolgálnak. A fenti célokra, de egyéb felhasználások számára is a készítmények 0,01-50 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről ismertetik a találmányt, anélkül, hogy az oltalmi körét korlátoznák. 1. példa <5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Dihidroxl-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13--proBztadiénaav-motil-éazter 5,7 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9-hidroxi-ll, 15- bisz ( tetrahid roplran-2-il-oxi)- 16-f onoxi-17,18,19,20-tetranor-6,13-pri8zladiénsav-inotil-észtert (előállítva a megfelelő sav melilén-kloríddal készült oldatából 0,5 molos diazo-melán-oldaltal 0 “C-on) 18 ml piridinben oldunk és az oldathoz 0 °C-on 3,8 g p-toluolszulfokloridot adunk, 16 óráig jeges fürdőben és 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Végül hozzáadunk 15 ml vizet, 3 óráig 20 *C-on keverjük, éterrel hígítjuk, egymás után vízzel 5X-os kénsavoldattal, 5X-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal és vízzel kirázzuk. Magnézium-szulfát felett Bzárltjuk és vákuumban bepároljuk. A maradókot ezilikagólen kromatografólvu, hoxán/elil-acetát (3 + 2) eleggyel eluélva 5,2 g 9-loziJátot kapunk színtelen olaj alakjában. IR (infravörös spektrum): 2955, 1733, 1600, 1590, 1496, 1365, 1240, 974 cm"1. A fenti 9-tozilát 5,2 g-ját 75 ml abszolút diraetil-szuífoxidban oldjuk, az oldathoz 13 g tetrabutil-ammónium-fluoridot (toluollal való többszöri bepárlás útján szárítva) adunk és az oldatot argongáz alatt 1,5 óráig 22 °C-on koverjük. Ezután éterrel hígítjuk, négyszer vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk éa vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagólen kromatografálva tisztítjuk. Hoxán/otil-acelát (9 + 1) eluenssel először a megfelelő á8,9-vegyülethez, valamint polérosabb komponensként 0,72 g (5Z,13K)-(9R,1 ÍR, 15R)-1 l,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9- -fluor-16—fenoxi-17,18,19,20-telranor-5,13- -prosztadiénsav-metil-észterhez jutunk színtelen olaj alakjában. IR: 2955, 1733, 1600, 1588, 1495, 970 cm'*. A védócsoport-lehasitáshoz a fent kapott 0,72 g 9 béta-fluorvegyületet 16 óráig 22 *C- on ocelsnv(v(z)tetrahidrofurán (65 + 35 + 10) «léggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot Bzilikagélen kromalografálva tisztítjuk. Éterrel oluálva 370 mg címben megnevozctt vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3430, (széles) 2952, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495, 970 cnr‘. 2. példa (5Zfl3E)-(9S,llR,15R)-ll,l5-dihidroxi-9--fluor-16-fe noxí-17,18,19,20-tetranor-5,13--prosztadiénsav-motil-észter 4,8 g (5Z,13E)-(9R,UR,15R)-9-hidroxi—11, 15-bisz ( tetrahid ropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi~ -17,18,19I20-tetranor-5,13-prosztadiériaav-tnotil-észtert (a metilén-kloridban oldott megfelelő savból 0,5 molos éteres diazo-metán oldattal 0 *C-on előállítva) 27 ml piridinben oldunk és az oldathoz 20 *C-on 3,4 g p-loluolszulfokloridot adunk, majd 20 óráig 20 °C-on keverjük. Ezután 12 ml vizel adunk hozzá, 3 óráig 20 ®C-on koverjük, éterrel hígítjuk, egymáB után kirázzuk vízzel, 5X-os kénsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. 6,05 g 9-tozilátol kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 2950, 2873, 1730, 1599, 1588, 1495, 1360, 972 cm'». A fonti 9-tozilát 6,05 g-ját 180 ml abszolút telrahidrofurénban oldjuk és az oldathoz 13,3 g tetrabutil-ammónium-fluoridot (toluollal való többszöri bepárláB után szárítva) adunk, majd az oldatot argongáz alatt 1 óráig vísszafolyalás közben forraljuk. Ezután élerrel hígítjuk, négyszer vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Hexán/óter (7 + 3) eleggyel eluálva 2,2 g (52,l3E)-(9S,llX,15R-l l, 15-bisz (tetrahid ropiran-2-il-oxi)-9-fluor- 16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-5,13-prosztadiénsnv-meUl-Ó8zterl kapunk színtelen olaj alakjában. (R: 2956, 1731, 1599, 1588, 1495, 9Î2 cm-». A védócsoport-lohasításhoz a font kopott 9 alfa-fluorvogyület 2,2 g-ját 16 óráig 20 "C-on 90 ml ocetsav(vlz)totrahidrofurán (65 + 35 + 10) oldószerkeverékkel keverjük, majd vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, é tor eluonssel 1,45 g címben megnevezett vogyületet kapunk színiden olaj alakjában. IR: 3600, 3420 (szélos), 2930, 2860, 1730, 1600, 1589, 1434, 970 cm'». 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
