190692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-fluor-prosztaglandin-származékok előállítására
25 190692 26 (13E)-(9R,llR,l5R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20~tolranoi—13-proszténsavamid 200 mg (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-letranor-13- -proszténsavat (előállítva a 19. példa szerint) 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 80 mg klór-hangyaBnv-izobutil-észtert és 60 mg trietil-amint adunk, 1 óráig 0 *C-on keverjük, majd 0 “C-on 15 percig aminóniagázt vezetünk a keverékbe és 1 óráig 25 °C-on állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítjuk, többször melilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából bzílikagélen kromatografáljuk 0,2-1% izopropanolt tartalmazó metilón-kloriddal. 145 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk. IR: 3600, 3505, 3410, 2955, 2848, 1670, 1605, 1590, 978 cm*1. 42. példa 43. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9- - fluor-16-f enoxi-17,18,19,20-te tranor-5,13- -prosztad iónsav-tr isz (hid roxi-motil )-amino-metán-só 200 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsavat (előállítva a 17. példa szerint) 35 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 65 *C-on 0,2 ml vízben oldott 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt adunk. Keverés közben 20 *C-ra hagyjuk lehűlni, az oldószerről dekantáljuk és a maradékot vákuumban bepároljuk. 180 mg címben megnevezett vegyületet kapunk nyúlós olaj alakjában. IR: 3600, 3510 (széles), 2952, 2843, 1590, 976 cm-1. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 9-fluor-prosztaglandin-származékok - ahol Rí jelentése -CHjOH (hidroxi-metil) vagy (a) általános képletű csoport, molyben Rí jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí jelentése (b) általános képletű csoport, melyben Rí jelentése 1-4 szénatomon alkanoilvagy 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-csoporl vagy megegyezik Rí fenti jelentésével, A jelentése -CHi-CHa-(etilén) vagy cisz-CH=CH-(cisz-etonilén) csoport, B jelentése transz-CH=CH-(transz-etenilén) csoport, W jelentése hidroxi-metilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-helyzetü lehet, D és E együtt közvetlen kötést jelent, vagy D jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénalomszámú alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet szubsztituálva, E jelentése oxigénaLoin, közvetlen kötés, vagy CR«=CR7 általános képlotű csoport, ahol R« és Rt jelentése egymástól eltérő és hidrogén-, klóratomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Rí jelontáso hidroxilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, és ha E jelentése oxigéncsoport, akkor R« fonilcsoportol jelent, emellett a -DERs-csöpört n-pentilcsoportot nem jelenthet, és - ha Rí jelentése hidrogénatom - e vegyületek bázisokkal képezett fiziológiásán elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - melyben a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-térállású lehet, Rí jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Rí és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti A, B, D, E és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti és R« és W szabad hidroxilcBoportjai védve vannak szulfonBav-észter közbenső terméken keresztül tetraalkil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk, majd adott esetben tetszőleges sorrendben észterezett karboxilcsoportot [Rí = (a) általános képletű csoport) elszappanoBÍtunk és/vagy szabad karboxilcsoportot (Rí = H) amiddé [Rí = (b) általános képletű csoporti alakítunk át és/vagy észterezett karboxilcsoportot [Rí = (a) általános képletű csoportj redukálunk és kívánt esetben egy előállított olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése hidrogénatom, BÓvá alakítunk át. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol A, Rt, B W, D, E, R« és Rs az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal öszszokovorve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z, 13E)-(9R,1 ÍR, l5R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16- -fenoxi-17,18,19,20-totranor-5,13-prosztadiénsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,I 3K)-(9S, 1 lR,15R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-l7,l8,l9,20-totranor-5,l3- p rósz tad iénsav-motil-ész tort használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z, 13E)-(9S,1 ÍR, 15R)-1 l,l5-dihidroxi-9-fluor-16-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
