190683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-szidnoniminek előállítására
7 190683 8 hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az (I) általános képletű vegyülettel nem mutatnak szinergelikus hatást. Ilyen egyéb hatóanyaguk lehetnek pólóéul a fl-receptor-biokkólók - mini. a Proprnnolol, Pindolol, Metopropol; érlágító anyagok - mint a Oarboehromon; nyugtatok, például a bnrbiturétszárninzékok, l /l-benzodiazcpinek és a Moprobumal; diurotikuniok mint u Chlorothiazid; sziv-stimuláló szerek, mint u dlgitaliskészil.mónyck, vérnyomáscsökkentő azerok, például a llydraluzin, Dihydrulazin, Pruzősin, Clonidin, Rauwolfiu-alkuloidok; a vér zsirsavszintjét csökkentő szerek, például a Bezafibrat, Fenofibrat; trombózis-ollenos szerek, például n Phenprocoumori. Az (I) általános képletű vegyületokol, gyógyászatilag olfogudhutó savaddíciós sóikat és azokat u gyógyazorkészítmónyeket, melyek hutóanyagkénl az (1) általános képletű vogyületoket vagy azok gyógyászatilag elfogadható Bavuddiciós Hóit Lurlahnuzzák, az embergyógyászatban a kardiovaszkuláriB rendszer betegségeinek leküzdésére illetve ezek megelőzésére használhatjuk, például p különböző magas vérnyomás-okoztu betegségeknél vérnyomáscsökkontöszerként, az angina pectoris megelőzésére illetve gyógyítására, és így tovább. Az adagolás széles határokon belül változhat, amelyet minden esetben az egyéni adottságokhoz kell iguzilani. Általában orális adagolásnál 0,5-100 mg a napi dózis egy emberre számítva, előnyösen 1-20 mg, arányosan alkalmazva. A többi adagolási formánál is hasonló határok között mozog a napi dózis, a hatóanyagok jó felszívódása miatt, vugyis általában 0,5-100 mg/fö. A napi dózist általában több - például 2-4 - részre osztvu adjuk a betegnek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyiiletek antianginás hatásának kimutatását hím és nőstény korcs kutyákon, Penf.obar bitál-narkózisban (30-40 5 mg/kg, .V.) vagy Urel.tuin-Ohlorulose-narkózisban (3 ml/kg Urethan-Chloralose-keverék í.v., ami 20 mg/kg Chloralose-nak és 250 mg/kg Urethannnk felel meg) végeztük. Az állatok belé legez tetősét Bird-Mark-7-respirálor- 10 ral végeztük. A végső kilélegzett széndioxid- tartalom (melyet ultraibolya-abszorpciós berendezéssel mértünk) 4,5-5 tórfogatX között volt. Az egész kísérlet alatt az állatokat Pentobarbital-narkózisban tartottuk, a Pentobar- 15 bitalt i.v. 4 mg (6 ml-ben) kg/óra állandó infóziobar adtuk, állandó narkózismélységet biztosítva. Az állatok az Urethan-Chloralose-narkóz sban nem kaptak állandó infúziót. Az infúziót a fej-vénába adtuk, az állatok elóké- 20 szitése után körülbelül egy órát vártunk, hogy az összes hemodinamikus paraméterek boálljanak (steady state vagy egyensúlyi állapot). Ezután kezdtük a tulajdonképpeni kísérleteket. 25 A közepes perifériás vérnyomás (BD) meghatározására a systoles (szív összehúzódásakor mért) és diastoles (szív elernyedésekor mért) vérnyomást az artéria femoralisban (ccmb-arléria) mértük Slatham-féle vér- 30 nyomásmérővel. Egy, a nyaki verőéren keresztül a balknmrábn csúsztatott Millar-Tip-katétor szolgáltatta a jelet a vég-diastolés nyomás (LVEDP) és a szív-frekvencia (HF) mérésére. Egy másik, a vena jugularisba (lo- 35 rok-véna) csúsztatott Tip-katélerrel regisztráltuk az artéria pulmonalisban (tüdő-artéria) a közepes vérnyomást (PAP). A kapott eredményeket a következő Lábláz.atban adjuk meg: 40 Anyag Dózis mg/kg LVEDP APa PAP A Pa BD APa HF Ab/perc A 0.05-258.0-129.0-5160 0 B 0.10-645.0-645.0-7740 + 15 C 0.01-129.0-645.0-3225 + 10 D 0.10-516.0-580.5-9030 +25 E 0.01-322.5-258.0-2580 + 10 F 0.10-387.0-774.0-9030 + 5 MOL 0.10-296.7-206.4-2322 + 3 ISDN 0.10-451.5-270.9- 774 + 7 A fenti táblá7,atban a következő jelölések találhatók: A jelentése: 3-[N-metil-N-(3-tetrahidrotienil- S, S-dioxid)-amino]-szid nonimin-hidroklorid 60 B jelentése: 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-lil)-szidnonimin-hidrok lórid C jeleiiLése: 3-[N-metil-N-(3-telrahidrotieml-S,S-dioxid )-amino)-Ní-(4-nitrobenzoiD-szidnonimin 65 D jelentése: 3-fN-metil-N-(3-tetrahidrotienil- S ,S-dioxid )-amino |-h'6-ciklohexilk ar bon il-szidnonimin-h id rok lórid E jelentése: 3-(4-etoxi-karbonil-piporazin-lil)-N6-ciklohexil-karbonil-szidnonimin F jelentése: 3-(4-etoxi-karbonil-piporazin-lil)-N6-ncetil-«zid noriirnin MÓL jelentése: Molsidomin (összehasonlító anyag) 5
