190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására

«

21 190669 22

metanolban oldjuk, az oldathoz a 12. példa B. lépése szerint eljárva metanolos nátrium-hidroxidot adunk, amiután megkapjuk a 263-265 °C hómérsékleten bomlás közben olvadó 3-hidroxi-4-(2-[(5-metil-lH-imidazol-4- 5 -il)-metil-tio]-etilamino(-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot.

Elemanalízis CsHnNsSiCb-ra:

számított: C:

35,64, H:

4,32; N:

23,09;

S: 21,13%;

mért : C:

35,56; H:

4,38; N:

23,01;

S: 21,13%.

6. példa 15

A 3-(2-[{5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-díoxid és a 3,4-bisz-(2-[(5-dimetilaminometil-2-f u r il) -me til-tio] -etil- 2 9

amino-1,2,5- tiad iazol-1,1 -oxid előállí tása

A. A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metoxi-1.2.5-tisdiaznl-l .1- 25

-dioxid előállítása

A 857.388 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2-[(5-dimetilarainometil-2- -furil)-metil-tio]-etilamin 2,41 g-jét (11,2 mM)

20 ml vízmentes metanolban oldjuk, az olda- ;jo tot egy adagban 2,0 g (11,2 mM) 200 ml m tanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz adjuk erőteljes keverés közben, 8 °C hőmérsékleten. 15 percen át

8-10 °C hőmérsékleten keverjük a reakció- 35 elegyet, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyület metanolos oldatát.

B. A 3-{2-[(5-diraetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása 40

Az A. lépés során kapott termék metanolos oldatán 1 °C hőmérsékleten, 6 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át,

10 percen át folytatjuk a keverést, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk az ele- 45 gyet. A desztillációs maradékot 45 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást gradiens-elucióval végezzük metilén-klorid és metanol elegyeivel. A megfelelő, a metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elogyé- 50 ben lévő frakciókat egyesítjük Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor megkapjuk a terméket. Ezt metanolból átkristályosítva 1,76 g súlyú, 82-90 °C hőmérsékleten ol- 55 vadó előállítani szándékozott vegyületet kapunk, A d«-dimetil-szulfoxidban (100 MHz) felvett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék 2/3 mól metanolt tartalmaz. Elemanalízis CijHuNsC>3Sjx2/3CH30H-ra: 60

számított:

C: 43,10; H:

6,26; N:

18,38;

S: 16,83%;

mért:

C: 43,30; H:

6,12; N:

18,57;

S: 16,96%.

C. A 3,4-bisz-(2~[(5-dimetilaminometil-2-furil)-me til-tioj-etilamino) -1,2,5-tiad iazol-1,1 -dioxid előállítása

A B. lépésben metilén-klorid éB metanol 9:1 arányú elegyével végzett kromatografálás során lassabban eluélódó komponenst 45 g aluminium-oxidból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol elegyével kivitelezett gradiens-elucióval végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, a desztillációs maradékot éter és acetonitril elegyével kezeljük, amikor színtelen, szilárd halmazállapotú anyag válik ki. Ezt szűréssel elkülönítjük, amiután monohidrátként 428 mg, 92,5-96 °C hőmérsékleten olvadó 3,4-bisz-{2-((5-dimetilaminoraetil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-oxidot kapunk.

Elemanalizis CjiHsiNsSsOíxHjO-ra:

számított: C: 47,12; H: 6,47; N: 14,99;

S: 17,15%;

mért: C: 47,28; H: 6,48; N: 15,09;

S: 17,39%.

Számított: HsO: 3,21%.

mért: 3,32%.

7. példa

A. 3-(2-((5-diraetilaminometil-2-furil)-metil-tío]-etilamino)-4-etilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

20 ml vízmentes metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot erőteljes keverés közben 200 ml 1 °C hőmérsékletre hűtött és 2,0 g (11,2 mM) 3,4-dimeloxi-l, 2,5- -tiadiazol-l,l-dioxidot tartalmazó metanolhoz öntjük. 15 percen át 1-5 ®C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 4,0 ml elil-amint adunk hozzá, és 20 percen ót 5 °C hőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztilláciÓB maradékot 46 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és metanol elegyeit alkalmazó gradiens-elucióval végezve. Összegyűjtjük a megfelelő frakciókat, desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott zselatinszerű anyagot éterrel kezeljük, amikor szűrést követően 2,81 g színtelen, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt metanolból átkristályosítjuk és 17 órán ót, szobahőmérsékleten foszfor-pentoxid felett szárítjuk, amikor megkapjuk a 3-Í2-Í(5-dimetilnminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-etílamino-l ,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot. A termék 155-160 °C hőmérsékleten olvad, 94-96 °C hőmérsékleten átrendeződik.

A do-dimetil-szulfoxidban 100 MHz-en felvett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék 0,8 mól metanolt tartalmaz. Elemanalízis CnHjaNsOsSjxO.SCHaOH-ra:

számított: C: 44,54; H: 6,62; N: 17,55; S: 16,07%;

12