190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
19 190669 20 vább tisztítjuk, amiután amorf szilárd halmazállapotú termékként 98-110 °C hőmérsékleten olvadó analitikai mintát kapunk. A 100 MHz-en ds-dimetil-szulfoxiddal végzett mágneses magrezonancia-spektrum szerint az alábbi rezonanciák jelentkeznek: d: 7,46 (szinglet, H); 3,70 (szinglet, 2H); 2,53 (triplet, 2H); 2,86 (szinglet, 3H); 2,72 (triplet, 2H); 2,15 (szinglet, 3H). Elemanalízis Ci#Hi#N«OíS»-re: számított: C: 37,96; H: 5,09; N: 26,56; S: 20,27%; mért: (1,60% víztartalomra korrigálva) C: 37,79; H: 5,16; N: 26,52; S: 20,24%. 3. példa A 3-(2-((2-guanidino-tiazol-4-il)-melil-tio]-etilamino)-4-(2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása (oltalmi körön kívüli vegyület) Az 1. példa A. pontja szerint eljárva 2,73 g (11,2 mM) 2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-melil-tio]-etilamino-dihidrogénkloridból kiindulva 3— ( 2—f (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilaraino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot állítunk elő, majd ennek -10 °C hőmérsékletű, erőteljesen kevert oldatához egy adagban 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-liol-etilamint adunk 35 ml metanolban (ez utóbbi vegyületet dihidrogén-kloridként adagoljuk 3,41 g-os, azaz 11,2 raM-os mennyiségben, és a 78/2129. számú dél-afrikai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő). 30 percen át -10 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékot 45 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és metanol 4:1 arányú elegyének 1 literével végezve. A megfelelő frakciókat egyesítjük éB desztilláljuk, az 5,85 g súlyú desztillációs maradékot 80 g alumínium-oxidból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol elegyével, gradiens-elucióval végezzük. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, miután amorf, szilárd halmazállapotú termékként 2,5 g 3-Í2-Í (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-to]-etilamino)-4-{2-[(5- -metil-lH-imidazol-4-il)-melil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk. A 100 MHz-en ds-dimetil-szulfoxidban végzett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék 2/3 mól etil-acetátot tartalmaz. Elemanalízis CieHj«NioOaS«x2/3C4HaOa-re: számított: C: 38,96; H: 5,14; N: 24,34; S: 22,29%; mért: C: 39,08; H: 4,96; N: 24,48; S: 22,26%. 4. példa A 3-(2-((5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tioI-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása A. A 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása 100 ml kloroformban 35,2 g (24,1 mM), a J. Org. Chem., 40, 2749, 1975. közleményben megadottak szerint előállított 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazolt oldunk, az oldatot 3 perc alatt 50,7 g (25,0 mM, 85%) 900 ml 20 °C hőmérsékletű kloroformban oldott m-klór-perbenzoesavhoz adjuk keverés közben, miközben a reakcióedényt hűtőfürdőben tartjuk, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 32 °C fölé az exoterm reakció következtében. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegy3t, a fölös persav reagáltatására további 2,C g 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazolt adagolunk, majd egy órán ót folytatjuk a keverést. 2x300 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk a szerves oldószeres oldatot, 250 ml vízzel mossuk, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiutén 47,0 g terméket kapunk. Ezt izopropanolból ótkristályositva 4,0 g 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot kapunk. A terméket izopropil-alkoholból ismét kikristályosítjuk, amiután 135-137 °C hőmérsékleten olvadó anelitikai mintát kapunk. Elemanalízis CíHsNjCbS-re: számított: C: 29,63; H: 3,72; N: 17,27; S: 19,77%; mért: C: 29,53; H: 3,75; N: 17,26; S: 19,83%. B. A 3—{2—f (5-metil-lH-imidazol-4-il)-melil-ticl-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-ox'.d előállítása Az A. lépésben kapott 3,4-dimetoxi-l,2,5- -tiadiazol-l-oxidot oldjuk és ekvimoláris mennyiségű 2-í (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-‘iol-etilaminnal reagáltatjuk, majd az így kap itt 3— {2—( (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tio l-etilamino|-4-metoxi-l ,2,5-tiadiazol-1- -oxidot fölös mennyiségű metil-aminnal kezeljük, amikor megkapjuk a 3—{2—T (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-- ,2,5-tiadiazol-l-oxidot. 5. példa A 3-hidroxi-4-í2-f 5-metil-lH-imidazol-4-ii)-metil-tiol-elilamino)-l ,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása Az 1. példa A. pontja szerint előállított 3-{2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-lio]-etilamino)-4-meloxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
