190666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-5-hidroxi-2H-ciklopenta [b] furán-2-on-származékok előállítására
2 190666 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü hexahidro-5-hidroxi-2H-ciklopentaT blfurán-2-on-származékok előállítására; e képletben A,B oly szubsztituens-pár, amelyben e szubsztituensek egyike hidrogénatom, másika pedig hidroxilcsoport, n valamely szám 1-től 6-ig-Y hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporlol, 5-10 szénalomos cikloalkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkenilcsoporlol vagy 5-10 szénatomos cikloalkenilr.soportot, amelyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-3 Bzénatomos alkoxicsoporttal, trihalogén-metil-, nitrovagy az alkil-részekben 1-3 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal lehetnek helyettesítve, továbbá merkaptocsoportot képvisel, képviselhet továbbá -OR1 általános képletű csoportot, amelyben R1 6-10 szénatomos arilcsoportol jelent, amely adott esetben halogénatomokkal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal, az alkil-részekben 1-3 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal vagy merkaptocsoporttal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve; jelenthet továbbá R1 3-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot, amely adott esetben halogénatomokkal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy merkaptocsoporttal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek elsősorban kiindulási anyagként alkalmazhatók prosztaglandinok vagy prosztaglandin-analógok szintézisére. Az ilyen típusú vegyületeket eddig általában a megfelelő biciklusos aldehidekből állították elő a megfelelő foszfonáttal lefolytatott Wittig-reakció vagy valamely triaril-foszfóniumsóval erős bázis jelenlétében lefolytatott reakció útján. Az e célra szükséges biciklusos aldehid a karbonilcsoporthoz viszonyított béta-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz (hexahidro-5-hidroxi-2-oxo-2H-ciklopenta[b]-furán-4-karboxaldehid); ez a hidroxilcsoport adott esetben éter, észter, acetál vagy uretán alakban van védve és maga a vegyület igen kevéssé stabil anyag. Emiatt az említett vegyületek előállítási eljárását illetőleg tisztítási műveleteit (ez utóbbiak szükségesek ahhoz, hogy a vegyületet Wittig-reakcióhoz lehessen felhasználni) igen gondosan kell lefolytatni. Az ilyen aldehideknek a kiindulási vegyület primer alkoholos funkciójának az oxidációja útján történő előállítása (amikor is az 5-helyzetű szekunder hidroxilcsoportot alkalmas módon védeni kell) a képződő aldehid karbonsavvá történő nemkívánatos oxidációjának veszélyével jár és ugyanakkor problémát képez a béta-helyzetű szubsztituensek egy alfa, béta-telítetlen aldehid képződése közben végbemenő eltávolítása. Igen specifikus reakciókörülmények alkalmazása mellett - mint például valamely klór-tioanizol-komplex alkalmazásával történő oxidáció (amikor is a hidroxilcsoportot a nagy térfogatú p-fenil-benzoil-csoporltal védik, ami megkönnyíti az aldehid elkülönítését) sikerült csak az említett két reakciót, az oxidációt és a Wittig-reakciót 40% körüli összhozammal lefolytatni. Az eljárás azonban nagyobb mennyiségekkel való dolgozás esetén igen körülményes és a reakciókörülmények igen szigorú betartását igényli, különösen a reakcióelegy feldolgozása és a termék elkülönítése során. Meg kell jegyezni, hogy az esetek többségében a primer alkoholos funkciót valamely karbonsavnak vagy karbonsavszármazéknak, például észternek, kloridnak vagy anhidridnek a lítium—alvimínium—hid rid del vagy nátrium-bór-hidriddel történő redukálása útján hozzák létre a szintézis valamely megelőző lépésében. Az ilyen redukciók sorén az aldehid-állapotot nem sikerül kísérleti úton rögzíteni, ami - ha a szintézist a maga egészében nézzük - egy feleslegesen végrehajtott redukciós reakciólépést és egy feleslegesen végrehajtott oxidációs reakciólépést jelent. Az ismertetett eljárás azonban mindezeknek a nehézségeknek és hátrányoknak a számbavétele mellett is még mindig a legelőnyösebb ma ismert eljárás; a szintézis jelenleg csaknem kizárólag ezzel az eljárással történik. Egy másik ismert eljárásban, amelynek során a szintézis kezdeti lépéseit már a dimetil-acetál-alakban vagy egyéb alkalmas módon védett aldehidcsoportot tartalmazó vegyülettel folytatják le, a szintézis utolsó lépésében a védőcsoport savas hidrolízissel történő eltávolítására van szükség. Itt viszont komoly nehézségeket okoz, hogy az aldehidcsoport felszabadításához szükséges reakciókörülmények között a molekulában jelenlevő hidroxilcsoport könnyen eliminálódik. A fent említeLt két ismert eljárás reakciómonetét a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szemlélteti; a képletekben R1 valamely alkalmas védócsoportot, R2 pedig hidrogénatomot vagy egy R1 csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli a feni vázolt ismert eljárások hátrányait és nehézségeit. A találmány szerinti új eljárás azon alapul, hogy valamely (IL) általános képletü biciklusos savkloridot - e képletben X egy éter-, észter-, acetál- vagy uretán-kötéssel védett hidroxilcsoportot képvisel - amely könnyen előállítható a megfelelő savból például tionil-kloriddal való reagáltatás útján, 1-4 ekvivalens trifenil-foszfin jelenlétében, -35 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten írisz-(trifenil-foszfin)-réz( I)-bórhidriddel reagáltatunk és a kapott nyers reakcióterméket 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
