190659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo [3,2,1-hi] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 190659 6 A hőmérsékletet 1 órán át -70 0 és -75 »C közölt tartjuk és 15 perc alatt hozzáadunk 7 g <32,2 millimól) etil-(l,2,4,5-tetrahidropirrolo[3,2,l-hi]indol-2-karboxilát)-ot 25 ml tetrahidrofuránban oldva. A hőmérsékletet még 1 óráig -70 ® és -75 °C között tartjuk, majd 20 perc alatt 20 ml tetrahidrofuránban oldott 12,4 ml (0,2 mól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 1 óráig -70 0 és -75 °C között, majd 3,5 óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk. Ezután jeges vízbe öntjük. Dietil-éterrel extraháljuk telített nátrium-klorid-oldat jelenlétében. A kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. Olajat kapunk, melyet szilikagéloazlopon tisztítunk metilén-klorid-eluenBt használva. 2.2 2-Metil-2-(4,5-dihidro-lH-2-ímidazolil)-l,2,4,5-tetrahidropirrolo[3,2,l-hi]indol és fu marét ja Mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel, argongáz-bevezetéssel, csepegtető tölcsérrel és Dean-Stark csapdával felszerelt 50 ml-es Keller-lombikba argongáz alatt egymás után bevezetünk 10 ml toluolt, 5,4 ml (0,013 mól) 25,2%-os hexános trimetil-alumínium-oldatot és - 0 °C-ra lehűtve - 0,9 ml (0,013 mól) etilén-diamint 3 ml tokióiban oldva. A keveréket 10 percig keverjük, majd 50 ®C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fentebb előállított termék 1)9 g-jét (8,2 millimól) 10 ml toluolban oldva. Ezután visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Miután a keveréket -10 0 és -15 °C közötti hőmérsékletre lehűtöttük, keverés közben 5,4 ml vízzel hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Sárgaszinű szilárd anyag marad vissza, melyből közvetlenül fumarátsót állítunk elő. Ebből a célból feloldjuk 25 ml etanolban, az oldatot átszűrjük és hozzáadjuk 0,7 g (6 millimól) fumársav 50 ml etanollal készült, átszűrt oldatát. A kapott oldatot keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot acetonban felvesszük, átszűrjük, vákuumban megszárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. A 192- -194 °C-on olvadó fumarátot összegyűjtjük. 3. példa 2-n-Propil-2-(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-7-meÜl-l,2,4,5-tetrahidropirrolo(3,2,l-hilindol és fumarátja 3.1. 5-Metil-l-nitrozo-2,3-dihidro-lH-indol Mágneses keverővel ellátott 500 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 18 g (0,14 mól) 5-meti]-2-indolint [(előállítva G.W. Giible és J.H. Hoffman szerint, Synthesis 859-860 (1977) indolból kiindulva; J.E. Nordländer és munkatársai, J. Org. Chem. 46, 7^8-782 (1981)1, és 300 ml 207.-os kénsavold ltot. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 30 ml vízben oldott nátrium-nitritet (9,7 g - 0,14 mól). A reakcióclegyet a hozzáadás folyamán 0 °C-on tartjuk. 0 °C-on 30 percig keverjük, majd a vizes fázist éterrel (500 ml) extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített nátrium- klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket a kapott formában használjuk a következő műveletekben. 3.2. 5-Metil-2,3-dihidro-l(lH)-indo)-amin Mechanikus keverőrendszerrel, hűtővel, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és argongáz-bevezetéssel felszerelt 2 literes háromnyakú lombikba argongáz alatt bevezetünk lítium-alumínium-hidridet (6,08 g - 0,16 mól) és tetrahidrofuránt (300 ml). A szuszpenzióhoz hozzáadjuk a fentebb előállított vegyületet (22 g - 0,14 mól) tetrahidrofuránban (300 ml) oldva. A hómérsékletet 35 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 4 óráig 20 °C-on keverjük, majd hídrolizáljuk (10 ml víz). Utána hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 20 ml vizet. A szuszpenziót 20 °C-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük és éterrel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A képződött vegyületet a kapott formában használjuk a következő műveletben. 3.3 Etil-f 2-(5-metil-2,3-dihidro-lH-l-indolil-imino)-propanoát] Mágneses keverőrendszerrel, hűtővel, argongáz-bevezetéssel felszerelt 500 ml-es gömblombikba bemérjük a fentebb előállított vegyületet (20 g - 0,13 mól), etil-piruvétot (16,24 g - 0,14 mól), etanolt (200 ml) és ecetsavat (0,5 ml). A reakcióelegyet 80 °C-on 5 óráig keverjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél; eluenB: ciklohexán/éter 2:11. A terméket a kapott formában használjuk a következő műveletben. 3,4. Etil-(7-metil-4,5-dihidropírrolo[3,2,l-hí)indol-2-karboxilát) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
