190659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo [3,2,1-hi] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 190659 8 Mágneses keverórendszerrel, hűtővel és argongaz-bevezetéssel ellátott 25 ml-es háromnyakú lombikba bemérjük a fentebb előállított vegyületet (7 g - 0,028 mól), ecetsavat (8 ml) és hozzáadunk bór-trifluorid-éterátot (3,42 ml - 0,028 mól). Lehűtjük éa hidrolizáljuk (40 ml víz). A vizes fázist éterrel (3x200 ml) extraháljuk. A szerves fázist nátriura-hidrogán-karbonát-oldatlal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél; eluens: ciklohexán/éter 2:1]. A II általános képletű észtert b következő műveletben felhasználjuk. 3.5. Etil-(7-metil-l,2,4,5-tetrahidro-pirrolo( 3,2, l-hi]indol-2-kar boxilá t) Mágneses keverórendszerrel, hűtővel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk etanolt (21 ml). Az etanolt -10 eC-on hidrogén-kloriddal telítjük. Hozzáadjuk a fentebb előállított észtert (2,4 g -0,011 mól), majd ónt (3,8 g - 0,032 mól) adunk hozzá. A reakciókeveréket 20 #C-on 8 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etanolban (50 ml) oldjuk. Ammóniával pH 9 eléréséig telítjük. A szuszpenziót leszűrjük és az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist éterrel (300 ml) extraháljuk; az éteres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. 3.6. Etil-[2-(n-propil)-7-metil-l,2,4,5-tetrahidropirrolo[3,2,l-hi]indol-2-karboxilát] Mágneses keverórendszerrel és argongáz-bevezetéssel ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk diizopropil-amint (0,600 g - 6 millimól) és tetrahidrofuránt (5 ml). Az oldatot lehűtjük -78 °C-ra és hexánban oldott n-butil-litiumot (3,75 ml - 6 millimól) adunk hozzá. Az oldatot -78 °C-on 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk a fentebb előállított (III) általános képletű észtert (1,15 g - 5 millimól) tetrahidrofuránban (10 ml) oldva. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 óráig keverjük (barna elszíneződés). Hozzáa- 5 dunk tetrahidrofuránban (5 ml) oldott 1-jód-propánt (1,02 g - 6 millimól). A reakcióelegyet -78 “C-on l óráig, ma.d 20 °C-on további 1 óráig keverjük. A keveréket hidrolizáljuk (10 ml víz), A vizes 10 fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott IV általános képletű észtert a kővetkező műveletben használ- 15 juk. 3.7. 2-(n-propil)-2-(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil ) -7-metil-1,2,4,5-te tr ahid ropirrolo-[3,2,l-hi]indol és fumarátja 2o a. Mágneses keverórendszerrel, hűtővel és argongáz-bevezetéssel ellátott 50 ml-es héromnyakú lombikba bemérünk toluolt (10 ml) és 2,5%-os hexános trimetil-alumínium-oldatot (4,5 ml - 11 millimól). Az oldatot 25 lehűtjük -10 ®0-ra, majd hozzáadunk loluolban (5 ml) oldott etilén-diaraint (0,640 g - 11 millimól). A reakcióelegyet 20 “C-ra hagyjuk felmelegedni és hozzáadjuk a fentebb előállított, toluolban (10 ml) oldott (IV) általános 30 képletű észtert. A reakcióelegyet 110 ®C-on 4 óráig keverjük. Lehűtjük -10 °C-ra, majd hidrolizáljuk (5 ml víz) és etil-acetátot (50 ml) adunk hozzá. 35 30 percig 0 °C-on keverjük, majd leszűrjük. A szűrletel nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A fumarátsót közvetlenül állítjuk elő. b. Mágneses keverőrendszerrel ellátott 40 250 ml-es egynyakú gömblombikba bemérjük az etanolban (20 ml) oldott, fentebb előállított vegyületet és etanolban (30 ml) oldott f jmársavat (0,500 g - 4,2 millimól) adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, majd 45 az etanolt vákuumban lepároljuk. A 178- -180 °C-on olvadó fumarétol összegyűjtjük. Táblázat. (I) általános képlet Vegyület Rí r2 R SÓ Olvadáspont (°C) 1 H H d fumarát 181-186 benzcát 146-148 2 H H CH3 fumarát 192-194 3 H H CíHs fumarát 162-164 4 H H nCiHt fumarát 202-204 5 H H nC4Hs fumarát 171-173 6 8-C1 H H fumarát 195-196 7 8-C1 H Clh fumarát 94- 99 8 8-C1 H nCjH? fumarát 202-204 5
