190659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo [3,2,1-hi] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 190659 4 A találmány tárgya eljárás pirrolo-indol-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerint előállított vcgyületek {I) általános képletűek, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomBzámú alkilcsoport és Rí és Rí egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy 1-4 szénatomazámú alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek racernátok vagy optikailag aktív formájuk, bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddícióa sók alakjában vannak jelen. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási észtert - ahol R’ alkil-, különösen etilcsoportot jelent - N-amino-indolinból állítjuk elő H. Rapoport és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 80, 5574-5575 (1958)) eljárása szerint, és magát az N-amino-indolt A.N. Kost és munkatársai (Chemical Abstracts 54, 19641) szerint állítjuk elő. A találmány szerint a (II) általános kép- . letű kiindulási észtert hidrogén-klorid segítségével hidrogénezzük ón jelenlétében, környezeti hőmérsékleten. Ezután a kapott (III) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében és így olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése hidrogénatom; vagy a (III) általános képletű vegyületet oldószerben RX általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk diizopropil-amin és butil-lítiura jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése alkilcsoport. A következő példák bemutatják a találmányt. 1. példa 2-(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-l,2,4,5,-tetrahidropirrolo[3,2,l-hi)indol és fumarátsója 1. Mágneses keverővel, hidrogén-kloridgáz bevezetéssel, kalcium-kloridos csővel ellátott hűtővel és hőmérővel felszerelt 1000 ml-eB háromnyakú gömblombikot szénaavhó/izopropanol-fürdőbe helyezünk és a lombikba bemérünk 15,8 g (0,073 mól) etil-(4,5-dihidropirrolo[3,2,l-hí]indol-2-karboxilát)-ot ás 15Û ml etanolt. A keveréket lehűtjük -20 °C-ra és a hidrogén-kloridot ezen a hőmérsékleten addig kondenzáljuk, amíg oldatot kapunk. Ekkor egy adagban 26,1 g (0,22 grammatom) szemcsézett ónt adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést 20 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk. Sárgu színű szuszpenziót kapunk, melyet vízfürdőn bepárolunk és 550 ml abszolút etanolban felveszünk. A keverékei lehűtjük, és pH 9-10 eléréséig ammóniát adunk hozzá az ónsó kicsapésa céljából, az utóbbit Jeszivatjuk és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagéloszlopori, metilén-klorid-eluenst használva. 11,65 g sárga, olajos terméket kapunk. 2. Mágneses keverővel, kalcium-kloridos csővel ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel, argongáz-bevezetéssel, csepegtető tölcsérrel és Dean-Stark készülékkel felszerelt 100 ml-es Keller-lombíkba egymás után bemérünk 16 ml toluolt, 10,3 ml {0,025 mól) 25,2%- 06 hexános trimetil-alumínium-oldatot és - hűtés közben - 1,6 ml (1,43 g - 0,024 mól) etilén-diamint 4,5 ml toluolban oldva. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 50 °C~ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fentebb előállított termék 3,3 g-ját (0,015 mól) 15 ml toluolban oldva. Ezután a keveréket 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Miután a keverék -10 0 és -15 °C közötti hőmérsékletre lehűlt, keverés közben 10,2 ml vízzel hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A Bzerves frakciókat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mosBuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Körülbelül 3 g sárgaszínű szilárd zsír marad vissza, melyből közvetlenül állítunk elő fumurátsót. Ebből a célból felvesszük 50 ml etanolban, az oldatot átszűrjük és 1,5 g (0,013 mól) fumársav 100 ml etanollal készült, átszűrt oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, leszűrjük, vákuumban megszorítjuk és etanolból étkristályosítjuk. 1,65 g fumarátot kapunk, amely 184,5-186 °C-on olvad meg. 2. példa 2-Metil-2-(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-l,2,4,5-tetrahidropirrolor3,2,l-hi]indol és fumarátja 2.1. Etil-(2-metil-l,2,4,5-telrahidro-pirrolo[3,2,l-hi]indol-2-karboxiMt) Mágneses keverővel, hőmérővel, argongáz bevezetésse.l, csepegtető tölcsérrel felszerelt 250 ml-es Keller- lombikot hűtöfürdóbe helyezünk, argongáz alatt a lombikba bemérünk 5,6 ml (0,04 mól) diizopropil-amint és 35 ml tetrahidrofuránt. A reakciókeveréket lehűtjük -70 0 és -75 "C közötti hőmérsékletre, majd 20 perc alatt hozzáadunk 25 ml (0,04 mól) butil-litiumot 1,6 mólos hexános oldat formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
