190653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolo-pirimidin-származékok előállítására
3 190653 4 A találmány tárgya eljárás új triazolo-piridin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, kardiotonikuB hatású gyógyászati készítmények előállítására Felismertük, hogy az új (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származékok - a képletben X jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen alifás csoport, és Rí jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott 8avaddiciós sóik kardiotonikus hatásúak és így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (III) általános képletű ortoészterrel - a képletben Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R jelentése metil- vagy etilcsoport - kondenzálunk, és kívánt esetben egy így kapott, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ismert módon alkilezünk és/vagy megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek kondenzálását szerves oldószerben végezzük. E célra oldószerként használhatjuk magának a (III) általános képletű ortoészternek a fölöslegét, és ilyen esetben a reagáltatást 95 °C-on kell végrehajtani. Használhatunk azonban oldószerként például xilolt, butanolt vagy toluolt és ilyenkor a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján hajthatjuk végre. A kívánt esetben végrehajtott alkilezéshez alkilezőszerként valamely Hal-Ri általános képletű alkil-halogenidet - a képletben Ha! jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott - használunk bázis, például nátrium-hidrid vagy nátrium-amid jelenlétében, és oldószerben, például dimetil-formamidban, dime til-Bzulfoxid ban, hexametil-foezforsav-triamidban, acetonitrilben vagy toluolban 25 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Ha Rí jelentése metil- vagy etilcsoport, alkilezőszerként használhatunk dimetil-szulfátot vagy dietil-szulfátot kálium-hidroxid jelenlétében 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, az Allen és munkatársai által a J. Org. Chein., 25. 361 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint. A kívánt esetben végrehajtott alkilezést végezhetjük egy alkil-halogeniddel tetrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében a környezet hőmérsékletén is. A savaddiciós sók képzését a szokásos módon hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületek a Lieberrnann, D és Rouaix, A. által a C.R., 240. 984-986 (1955) vagy a Minoru, Y és munkatársai által a Yakugaku Zasshi, 96/9. 1094- -102 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3-Metil-5-oxo-7-(3-piridil )-triazolo[ 4,3-a]pirimidin f (I) általános képletű vegyület, X = 3- -piridil, Ri = H, Rs = -CHa] Erlenmeyer-lombikban összekeverünk 23 g (0,113 mól) 2-hidrazino-4-oxo-6-(3-piridil)-pirimidint [(II) általános képletű vegyület], 73,6 g etil-ortoacetátot és 500 ml nbutanolt, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Az elegyel ezután szűrjük és a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk. így 24 g (93%) mennyiségben a 260 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely elil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban homogénnek bizonyul. 2. példa 3-Metil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo(4,3-a]pirimidin f(I) általános képletű vegyület, X = 2- -piridil, Ri = H, Rs = -CH3] A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon 2-hidrazino-4-oxo-6-(2-piridil)-pirimidinböl és etil-ortoacetátból 4 órán ót 95 °C-on végzett melegítéssel állítjuk elő. 91%-os hozammal 260 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. f 3. példa 3-Melil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin f(I) általános képletű vegyület, X = 4- -piridil, Ri = H, Rs = -CHal A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismerteteti módon 2-hidrazino-4-oxo-6-(4-piridil)-pirimidinből és etil-ortoacetátból viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át végzett forralással állítjuk elő. 93/4-os hozammal 260 4C olvadáspontú halványsárga kristályokat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
