190651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin analógok előállítására
3 190651 A A jelen találmány tárgya eljárás 7-oxabicíkloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek a szív- és érrendszerre hatnak, és például trombolitikus betegségek kezelésénél használhatók. A találmány szerinti vegyületek és összes sztereoizomereik az (I) általános képlettel ábrázolhatok - a képletben, n értéke 0 vagy 1; A jelentése vinilén-csoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rl legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az 1-4 szénatomos, illetve legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil—, továbbá pentil-, hexil-, izohexil-, heptil—, 4,4-dimetil-pentil-c8oport. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom és R1 jelentése butil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. A találmány szerinti vegyületek a következőkben vázoltak szerint állthatók elő. Az [Al reakcióvázlaton ábrázolt reakciósorozatban a hidroxi-metilcsoportot tartalmazó kiindulási 1-4 szénatomos alkil-észtert, azaz a (II) általános képletű vegyületet (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon állítunk elő) alkalmazzuk a (III) általános képletű aldehid előállítására. így a (III) általános képletű aldehid előállításakor a (II) általános képletű vegyületet Collins-oxidációnak vetjük alá, például úgy, hogy a II általános képletű vegyületet króm-trioxiddal reagáltatjuk piridinben. Amint a [B] reakcióvázlaton látható, a találmány szerinti vegyületeket - n értéke 1 - a (III) általános képletű aldehidnek egy (XII) általános képletű amino-alkohollal valamilyen oldószerben, például metanolban vagy etanolban és valamilyen redukálószerrel, például, nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel való reagáltatásával állítjuk eló, a (III) általános képletű vegyületet és az amino-alkoholt körülbelül 0,8:1-től körülbelül 1:1-ig terjedő mólarányban alkalmazva. A kapott IV éltalnos képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő szabad savvá hidrolízálhatjuk, például bázissal, így litium-hidroxiddal, majd savas, így sósavas vagy oxálsavas kezeléssel. A [C] reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozatban a találmány szerinti olyan vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, R hidrogénatom, állítjuk elő (II) általános képletű (hidroxi-metil)-vegyületek oxidálásával, úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamilyen oxidálószerrel, így piridinium-dikromáttal például dimetil-formamidban (VIII) általános képletű savvá oxidáljuk. A (VIII) általános képletű Bavat Curtíus-lebontásnak vetjük alá, úgy, hogy a (VIII) általános képletű savat inert szerves oldószerben, például toluolban, inert atmoszférában karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez (trimetil-szilil)-azidot adunk, és a kapott izocianát-oldatot sósavval reagáltatva a (IX) általános képletű aminná alakítjuk. A (IX) általános képletű amint a (XIII) általános képletű aldehiddel reduktiven alkilezzük úgy, hogy oldószerben, például metanolban reagáltatjuk, és utána nátrium-bór-hidridet vagy más redukálószert, például nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá ecetsav jelenlétében, így a (X) általános képletű észter-származék keletkezik, amely a megfelelő (XI) általános képletű savvá hidrolizálható. A (XII) általános képletű amino-alkohol kiindulási anyagok a szakterületen ismertek, és szokásos eljárásokkal elóállithatók vagy kereskedelmileg hozzáférhetők. A (XII) általános képletű vegyületek például a [Dl rakcióvézlat szerint állíthatók elő (Pro amino-védőcsoportot jelent). A [C) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozatban kiindulási anyagként szereplő (XIII) általános képletű acetoxi-aldehid-származékot az fE] reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal - ahol Ac jelentése acetilcsoporl; és MejS jelentése alkálifém-szulfid - állíthatjuk elő. Az észterek a szabad savakká, azaz a (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatók át valamilyen bázissal, például litium-hidroxiddal végzett reakcióval, majd valamilyen savval, például híg sósavval vagy oxálsavval végzett semlegesítéssel. A jelen találmány szerinti vegyületeknek négy vagy öt aszimmetriacentrumuk lehel, amint az (I) általános képletben a csillagokkal jelezzük. Magától értetődő azonban, hogy az előbb felsorolt képletben, ahol nincsenek csillagok, ott is az összes lehetséges szlereoizomert jelképezik. Az összes különböző sztereoizomer forma mind a jelen találmány oltalmi körébe tartozik. A jelen találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formái, nevezetesen a cisz-exo, cisz-endo és az összes transz-formák és sztereoizomer párok a továbbiakban leirt példákban bemutatottak szerint és a 4 142 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vázolt eljárásokat követve és kiindulási anyagokat használva állíthatók elő. Az ilyen sztereoizomerekre példaként az (la) általános képlettel a cisz-endo, az (Ib) általános képlettel a cisz-exo sztereoizomer formát, az (Ic) és (1 d) általános képletekkel a transz sztereoizomer formákat mutatjuk be. A találmány leírása során az összes képletben a magot egyszerűség kedvéért az (a) változattal ábrázoljuk, de magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületekben a mag a (b) változatként is előfordulhat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
