190651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin analógok előállítására
5 190651 6 A jelen találmány szerinti vegyületek a szív- és érrendszerre hatásos szerek, és vérlemezke aggreációt gátlóként használhatók például trombolitikus betegségek, így koszorúér vagy agyér trombózisok kezelésére. A vegyületek szelektív tromboxán A2 receptor antagonisták és szintetáz inhibitorok is, ezért például értágító hatással rendelkeznek szívizom ischaemiás betegségek, így angina pectoris kezelése esetén. A vegyületek szájon át vagy parenterálisan adhatók be ilyen betegségeknek kitett emlős fajoknak, például macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak körülbelül 1-től 100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 1-től 50 mg/kg-ig és különösen körülbelül 2-tól 25 mg/kg-ig terjedő dózistartományban egyszeri vagy napi megosztott dózisban. A hatóanyag valamilyen készítmény, például tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában használható, amelyek körülbelül 5-tól 500 mg (I) általános képletű vegyületet vagy vegyületkeveréket tartalmaznak egységdózisonként. A hatóanyagok szokásos módon formázhatok a gyógyszerészeti gyakorlat által elfogadott valamilyen fiziológiásán elviselhető segédanyaggal vagy hordozóval, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral, ízesítővel stb. Amint az előbbi leírásban is jeleztük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításához közbülső vegyületekül is szolgálnak. A jelen találmány szerinti vegyületek helyileg is adhatók perifériás érrendszeri betegségek kezelésére, és mint ilyenek krémként vagy kenőcsként is formázhatok. A következő példák a jelen találmány előnyös megvalósításait szemléltetik. 1. példa: [ljâ,2cc(5Z),3cc,4ô]-7-{3-[(/2-hidroxi-hexil/-amino)-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il}-5--hepténsav-metil-észter. A. 2,2-Dimetil-4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-1,3-dioxolán. (Solketál-tozilát). 19,8 g (0,15 mól) desztillált 2,2-diraetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolán 40 ml piridinnel készült oldatát argongáz atmoszférában jeges fürdőben lehűtjük. Az oldatohoz keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 34,3 g (0,18 mól) tozil-klorid 80 ml diklór-metánnal készített oldatát. A keverést 0 °C- on még 3,5 óra hosszáig folytatjuk, és az elegyet utána 500 ml jeges vízbe öntjük, A rétegeket 30 perc keverés után szétválasztjuk. A vizes réteget 3 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves (diklór-metános és etil-acetátos) rétegeket 2 x 300 ml In BÓsavoldattal, 2 x 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 1 x 300 ml vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, így 40 g viaszos szilárd anyagként a cím szerinti tozilát marad vissza (93% kitermelés). A vékonyréLeg-kromatográfia adatai: dietil-éter:petroléter (1:1); ultraibolya fény és I2; Rf - 0,36. B. 2,2-Dimetil-4-pentil-l ,3-dioxolán. (1,2-dihid roxi-heptán-acetonid ). Propil-magnézium-bromidot készítünk 3,6 g (150 mmól) magnéziumból és 14,7 g (120 mmól) desztillált propil-bromidból 100 ml desztillált tetrahidrofuránban argongáz-atmoszférában. Az összes propil-bromid hozzáadása után az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A Grignard oldatot utána -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 14,3 g (50 mmól) A, pontban előállított tozilát 50 ml telrahidrofuránnal készített oldatát. Utána 10 ml tetrahidrofurános dili— tium-tetrakloro-kuprát (LiCuCh) oldatot adunk hozzá 0,85 g (0,02 mól) vízmentes lítium—klorid és 1,34 g (0,01 mól) vízmentes réz (Il)-klorid 100 ml tetrahidrofuránban való oldásával készült oldatéból. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet 500 ml jeges viz és 100 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A terméket 4 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 1 x 250 ml vízzel mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 13,6 g olajat kapunk. Ezt 300 g szilikagél 60-on kromatografáljuk. A kívánt B. cím szerinti vegyületet dietil-éter:pentán (1:5) eleggyel eluálva 1,87 g (24%) anyagot kapunk. A dietil-éter: :pentán (1:1) eleggyel végzett eluálás 8,08 g (54%) visszanyert tozilát kiindulási anyagot eredményez. C. 1,2-Dihidroxi-heptán. Az 1,87 g (11,8 mmól) B. pont szerinti ketál 30 ml metanollal készített oldatát és 2,5 ml tömény sósavoldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldatot 10 ml tömény ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgositjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk, és a terméket 4 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákkumban oldószermentesítjük, így 1,13 g (81%) C. pont szerinti vegyületet kapunk sárga olajként, amelyet 13C magmágneses rezonanciaspektrummal azonosítunk. A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; Rt = 0,25. D. 2-Hidroxi-l-(p-toluolszulfoniloxi)-heptán. 1,13 g (9,6 mmól) C. pont szerint előállított dióit oldunk argongáz-atomoszférában 5 ml vízmentes pirídinben. Az oldatot lehűtjük -15 °C-ra, és 30 perc alatt apránként hozzáadunk 2,02 g (10,6 mól) tozil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést -15 °C-on még 30 percig folytatjuk, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
