190649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interferont tartalmazó stabil készítmények előállítására
4 190G49 5 sorban 7-22 mg alfa-alanin vagy előnyösen glicin jut HO« - 5-10* NE interferonra. Az összetevők ezen mennyiségeit tartalmazó készítmény megfelelő újraoldásához 1 ml steril víz szükséges. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben lévő puffer-rondszert úgy választjuk meg, hogy életlanilag kompatibilis legyen, és fenntartsa a kívánt pH-t az újraoldás utáni és a liofilizálás előtti oldatban egyaránt. A találmány szerinti újraoldotl készítmények pH-jának - különösen az alfaiinterferon larlalmúaknak -, körülbelül 6,5- -8,0, előnyösen 7,0-7,4 között kell lennie. Az egyik, különösen alfaj-interferon készítmények esetén előnyös puffer-rendszer dinátriuin-hidrogén-foszfátból és mononátrium-dihidrogén-foszfálból áll. Akár egy aminosavnt magát, akár annak sóját használjuk, a puffert úgy választjuk meg, hogy a készítmény pH-ját - az újraoldás után - olyan értékre állítsa be, amely a fent említett előnyös tartományban van. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények további összetevők is tartalmazhatnak, feltéve, hogy ezek éleltanilag kompatibilisek és egyáltalán nem károsítják az interferont. Nevezetesen, egy további stabilizálőszer is alkalmazható. Előnyös további slabilizálószer az albumin, különösen az emberi albumin, abban az esetben, lm a készítményeket klinikai használatra szánjuk. Az aminosav fent említett mennyiségéhez - vagy aminosavként számítolt származékához -, azaz 5-150 mg-hoz, - nevezetesen előnyösen 5- -25 mg glicinhez - körülbelül maximálisan 10 mg albumint, előnyösen körülbelül 1 mg-ot adhatunk. Ha az interferon mennyisége - különösen az alfa-interferoné - körülbelül 5-10* NE-nél kevesebb lesz az újraoldódással nyert oldat 1 ml-ében, akkor albumin hozzáadása nagyon ajánlatos. A találmány egyik különösen előnyös foganatosilási módjánál nyert készítmény az itt felsorolt- összetevőket tartalmazza, a következő arányban: W0* - MO* NE alfa-interferon - előnyösen alfaj-interferon -; körülbelül 5-25 mg, előnyösen 7-22 mg alfa-alanin vagy elsősorban glicin; egy kompatibilis puffer-rendszer, amelynek feladata, hogy a pH-t körülbelül 7,0-7,4 között tartsa az újraoldás után; cs körülbelül 1 mg albumin. A tála Imán y szerinti eljárás a fent már definiált új készítmény előállítására a kővetkező lépésekből áll: o glicin, az alfa-alanin és ezek gyógyszorészetileg elfogadható sói közül kiválasztott aminosavak vagy aminosavszármazékok, egy kompatibilis puffer-rendszer, totszés szerint emberi albumin és az interferon steril vízben töFténö feloldása, valamint keletkező oldat ltofilizálása. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények újraoldáBához használt víz tartalmazhat kompatibilis összetevőket is, nevezetesen tartósílőszereket, mint például a metil- vagy izopropil-parahidroxi-benzoát. Az ilyen tartósítószerek akkor előnyösek, ha a keletkező oldatot nem egyszeri adagban, hanem több alkalommal használjuk fel, például mint orr- vagy szemcseppeket. A következő, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik egy injekciós célra alkalmas interferon-oldul készítésére használható, steril, liofilizált por előállítását; az előnyös interferon az alfaj-interferon. < Szabadalmi T* * 1. példa Liofilizálandó oldal (1000 ampulla! 1 ml/nmpulla) összetétel: interferon 7,5,1010 NE dinálrium-hidrogén-foszfát, vízmentes (USP reagens) 2,27 g/1 nálrium-dihidrogén-foszfát (USP) 0,55 g/1 glicin (USP) 20,0 g/J emberi albumin (USP) 1,0 g/1 desztillált vízzel (pro inj.), (USP) kiegészítve 1,0 literre. Az előállítási eljárás lépései; 1. A víz egy részét egy megfelelő, keverőberendezéssel ellátott edénybe töltjük. 2. Hozzátöltjük és rázás segítségével feloldjuk a nátrium-foszfátokat. 3. Hozzátöltjük és rázás segítségével feloldjuk a glicint. 4. Hozzátöltjük és rázás segítségével feloldjuk az albumint. 5. Hozzátöltjük és rózás segítségével feloldjuk az interferont. 6. Az adagolt mennyiséget a végső térfogatra a desztillált vízzel (pro.inj., USP) kiegészítjük. 7. Steril környezetben, aszeptikusán az oldatot egy sterilizált edénybe, sterilizált 0,2 /j-os szűrön keresztül szűrjük, amelyet előzőleg átmostunk és a sértetlenségét megvizsgáltuk. A szűrés után is megvizsgáljuk a szűrő sértetlenségét. 8. Aszeptikusán az oldatot a sterilizált ampullákba töltjük. 9. A megtöltött ampullákat uszcplíkusau a sterilizált liofilizóló készülékbe helyezzük. 10. Aszeptikusun liofilizáljuk az oldatot. 11. Aszeptikusán bedugaszoljuk az ampullákat. 12. A kupakokul feltesszük, és a peremüket lohujljuk. A liofilizálás eljárási lépései; (polcos Uofilizáló készülék használatával) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
