190641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás potencirozott szulfonamidok vizes oldatainak és ezek szárazmaradékának előállítására
5 190641 6 2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-dimetilaminobenzil)-pirimidin; 2.4- diamino-5-(3,4-dimeloxi-benzil)-pirimidin (Diaveridinl: 2.4- diamino-5-(p-klór-fenil)-6-etil-pirimidin (Pyrimethamin) és 2.4- diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű aldehidként előnyösen kis szénatomszámú alifás aldehideket - különösen formaldehidet - alkalmazhatunk. (II) általános képletű aldehidként továbbá glikolaldehid és glicerinaldehid használható. Az általános képletű vegyületeknek a szulfonamid és a (II) általános képletű aldehid reakciójával történő előállítását célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a szulfonamidot sav hozzáadása mellett vízben oldjuk és a kapott, adott esetben átszűrt oldatot az aldehid vizes oldatával elegyítjük. A kiváló (I) általános képletű vegyületet pl. szűréssel izolálhatjuk. Savként célszerűen ásványi savakat (pl. sósavat) alkalmazhatunk. A sav-koncentráció nincs szűk határok közé korlátozva és általában 0,1-2 n oldatokat (különösen 1 n oldatokat) alkalmazhatunk. A reakciót a reakciópartnerek célszerűen szobahőmérsékleten történő elegyítésével hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosílási módja szerint az alábbi kombinációkat állítjuk elő: Trimethoprim és Sulfamethoxazolból, Sulfadiazinból, Sulfadoxinból és Sulfametrolból leszármaztatható (I) általános képletű vegyületek kombinációja; Tetroxoprim és Sulfadiazin-vegyületekből leszár máz latható (I) általános képletű vegyületek kombinációja; Pyrimethamin és Sulfadoxin-vegyületekből leszármaztatható (I) általános képletű vegyületek kombinációja. A vizes oldatok találmányunk szerinti előállítását a komponensek összekeverésével és melegítéssel (célszerűen kb 80 °C-ig) végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosílási módja szerint az (I) általános képletű vegyületet és a polencírozó szert inert, aprotikus szerves oldószerben (pl.dioxánban) oldjuk, előnyösen melegítés közben (pl. 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten), majd az oldószert eltávolítjuk (pl. ledesztilláljuk). Az ily módon kapott oldószermentes maradékot a jelenlevő szulfonamiddal ekvivalens mennyiségű bázis hozzáadása közben vízben oldhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható oldatokban a szulfonamid illetve az (I) általános képletű vegyület mennyisége a szulfonamid-potencírozó szer kombináció gyógyászati hatékonyságától függ. A kereskedelmi forgalomban levő kombinációkban a szulfonamid-potencírozó szer mólarány 2 1:1; a kereskedelmi forgalomban levő Sulfamethoxazol: Trimethoprim kombináció esetében a mólarány kb. 5,7:1 (ez 5:1 súlyaránynak felel meg). A fenti kombinációkat tartalmazó oldatok előállításához 1 mól potencirozó szerre célszerűen 2 0,5 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól (I) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. Az oldathoz kívánt esetben további mennyiségű szulfonamidol adhatunk; ezt a szulfonamidot valamely sója formájában alkalmazhatjuk vagy az oldathoz a hozzáadott további szulfonamiddal ekvivalens mennyiségű bázist adhatunk. A sóképzéshez bázisként különösen alkálifém-hidroxidok (pl. nátriumvagy kálium-hidroxid) vagy gyógyászatilag alkalmas szerves bázisok (pl. N-melil-glukamin) vagy bázikus aminosavak (pl. lizin, arginin vagy ornitin) alkalmazhatók. Az ily módon előállított oldatok koncentrációja (azaz oldott anyagtartalma) 40 súly% vagy ennél nagyobb lehel; előnyösen 10- -20 %—os oldatokat állíthatunk elő. Bizonyos szulfonamid-potencírozó szer kombinációk előállítása esetén az oldathoz célszerűen további megfelelő vízzel-elegyedő szerves oldószert (pl. glukofurol vagy polietilénglikol 400) adhatunk. Az oldatokat önmagukban ismert galenikus módszerekkel hozhatjuk száraz állapotra (pl. fagyasztva- vagy porlasztvaszárítás útján). Az ily módon előállított száraz készítmények - melyek ugyancsak találmányunk tárgyát képezik - adott esetben előzetes sterilezés után víz hozzáadásával ismét oldatokká (pl. injekciós oldatokká) alakíthatók. Az oldatokat továbbá a gyógyszergyártás parenterális készítmények előállítására ismert módszereivel sterilezhetjük (pl. hőbehalással történő sterilozéssel vagy steril szűréssel). Az (I) általános képletű vegyületek felhasználási területe nem korlátozódik injekciós oldatok előállítására; e vegyületek szulfonainid-potencirozó szer kombinációk oldott formában történő felhasználásán alapuló más célokra is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületekból és szulfonamid-potencirozó szerekből előállított készítmények in vitro és in vivo antibakteriális aktivitása megegyezik a megfelelő szulfonamid-potencirozó szer kombinációk hatásával, így azonos indikációs területen alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy arilibakteriális hatású szulfonamid-potencirozószer-kombinációk fiziológiai szempontból káros oldószert nem tartalmazó injiciálható oldatainak előállítását teszi lehetővé. Az ismert módszerek szerint ilyen injekciós oldatok csupán szerves oldószerek felhasználásával készíthetők. Ezek a fiziológiai szempontból alkalmatlan leslidegen oldószerek az érfalak ingerlését és izgatását, trombózist és allergiás reakciókat eredményez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
