190641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás potencirozott szulfonamidok vizes oldatainak és ezek szárazmaradékának előállítására
7 190641 8 hetnek. Eljárásunkkal ezzel szemben vizes formában levó vagy egyszerűen vizes formává alakítható gyógyászati készítményeket állítunk elő és ily módon a szerves oldószerek alkalmazását kiküszöböljük. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 570 mg NSN^-metilén-bisz-ÍN'-ÍS-metil-3-izoxazolil)-szulfanilamid] és 242 mg Sulfamethoxazol 3,15 ml nátrium-hidroxid és 5 ml víz elegyével képezett oldatához 100 mg Trimethoprimot adunk. A szuszpenziót 10 percen ót 80 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel 10 ml össz-térfogalra feltöltjük. A kapott oldatot -32 C*-on liofilezzük. A liofilizátumot 5 ml injekciós célokra alkalmas vízben oldhatjuk fel. A kiindulási anyagként felhasznált N,,N4’-metilén-bisz-[N1-(5-metil-3-izoxazolil)-8zulfanílamid]-ot a következőképpen állíthatjuk elő: 38 g Sulfamethoxazolt 25 C°-on 150 ml tömény sósav és 1350 ml víz elegyében keverés közben csaknem teljesen feloldunk, az oldatot azonnal Bzűrjük és keverés közben 19,2 ml kb. 35%-os formaldehid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót további 10 percen át keverjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, 3x150 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 27 g N4,N4’-raetilén-bisz-[N1-(5- -metil-3-izoxazolil)-szulfanilamid ]-ot kapunk. Op.: 180-188 C°. 2. példa 0,8 g Trimethoprim és 150 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten egymás után 2,86 g N4,N4’-metilón-bisz-[N1-(5-metil-3-izoxazolil)-szulfanilamid) 150 ml dioxánnal képezett oldatát és 1,22 g Sulfamethoxazol 150 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk. Az enyhén zavaros oldatot egy órán át 85 C°-on melegítjük, majd 25 C°-ra hütjük, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot 15,75 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és vízzel 25 ml össztérfogatra feltöltjük. A kapott oldatot -32 C°-on liofilezzűk. A liofilizátumot 25 ml injekciós célokra alkalmas vízben oldhatjuk fel. 3. példa Az l. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 37,5 g Sulfadiazint illetve 38,5 g Sulfathiadiazolt alkalmazunk. Ily módon N4,N4’-metilén-bÍBz-[N1-(2-pirimidinil)-Bzulfanilamidl-ot illetve N4,N4’-metilén-bisz-fN1-(2-~tiadiazolil)-szulfanilamid ]-ot állítunk elő. 4. példa 5 A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 176,5 mg N4,N4’-meti]en-bi8z-[Nl-(2-pirimidini!)-szulfanilamid], 127,6 mg Sulfadiazin és 1,2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat 10 illetve 183,0 mg N4,N4’-metilén-bisz-[N1-(2- -tiadiazoliD-szulfanilamid], 325,1 mg Sulfathiadiazol és 2,0 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat felhasználásával liofilizátumot készítünk. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás potencirozott szulfonamidok - valamely (I) általános képletű vegyülelet 20 (mely képletben R* jelentése hidrogénatom és R jelentése a 3-BZulfanilamido-5-metil-izoxazol, 2-szulfanilamido-pirimidin, 4-szulfanil-amido-5,6-dimetoxi-pirimidin vagy 3-szulfanilamido-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol az amino- 25 csoporton keresztül kapcsolódó maradéka) és valamely 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékot tartalmazó - vizes oldatainak és ilyen oldatok szárazmaradékának előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános 30 képletű vegyületet (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott); 2,4-diamino-5- -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint, 2,4-~diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metoxietoxi-benzil)-pirimidint, 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4- 35 -metiltio-benzil)-pirimidint, 2,4-diamino-5-(4- -bróm-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidinl, 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-dimetilamino-ben-zil)-pirimidint vagy 2,4-diamino-5-(2-metil-4,5- -dimetoxi-benzil)-pirimidint; és adott esetben 40 az R csoportnak megfelelő szulfon-amid sóját vagy az R csoportnak megfelelő szulfonamidot és a szulfonamiddal ekvivalens mennyiségű bázist vízben oldunk - mimellett a szulfonamid és a 2,4-diamino-5-benzil-pirirnidin 45 mólarénya 2 1:1 és az összes oldott anyag összkoncentrációja 40 súly%-ig terjed vagy valamely (I) általános képletű vegyületet és egy fenti 2,4-diamino-5-benzil-pirimidint a fenti mólarány betartása mellett inert, 50 aprotikus szerves oldó-szerben oldunk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a szulfonamiddal ekvivalens mennyiségű báziBl tartalmazó annyi vízben oldjuk, hogy az öszszeB oldott anyag össz- koncentrációja 40 55 súlyX-ig terjedő érték legyen, és kívánt esetben az oldatot száraz állapotra hozzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R a 3-60 -szulfanilamido-5-metil-izoxazol amino-csoporton keresztül kapcsolódó maradékát jelenti. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2,4-diamino-5-65 - benzil-pirimidinként 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzilj-pirimidint alkalmazunk. 1 db rajz A kiadásért felel a Közgazdasági ób Jogi Könyvkiadó igazgatója 88.17.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató 5
