190639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoguanidin-származékok előállítására
11 190639 12 3. Elektrofiziológiai mérések izolált nyúlszíven 1-2 kg súlyú, vegyes nemű nyulak szívének jobb és bal pitvarát, illeLve egy jobb kamrai csíkot kipreparállunk és a tápoldatot tartalmazó kísérleti kádba helyeztünk. Bipoláris platina elvezető és ingerlő elektródok segítségével mértük az elektromos ingerküszöböt, az ingerületvezetési sebességet, valamint a maximális hajtófrekvoncia értékét. Az eredményeket az oszcilloszkóp ernyőjéről olvastuk le (Szekeres és Papp, Experimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971). A találmány szerinti vegyületek elektrofiziológiai hatását az l-(2-metil-fenil)-4,4-dimetil-aminoguanidin-hidroklorid (1. példa szerinti vegyület) példáján mutatjuk be. 5 Vizsgálati eredményeinket az V. táblázaL tartalmazza. A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyület dózisfüggő módon növeli mind a bal-pitvari, mind a jobbkamrai inge- 10 rületvezetési időt, ami az ingerületvezetési sebesség csökkenését jelenti. Csökkenti a maximális hajtófrekvencia értékét, ami a refrakter-periódus megnövekedésére utal. A vegyület dózisfüggően, de mérsékelten csök- 15 kenti a pitvari kontraktilitást. V. táblázat Elektrofiziológiai hatások izolált nyúlszíven Vizsgálati Vegyület 0.25 mg/1 0.5 mg/1 1.0 mg/1 2.0 mg/1 4.0 mg/1 8.0 mg/1 irány (példaszám) dózisokhoz tartozó hatás %-ban jobb kamrán mérve n=4 Ingerületvezetési 1.-0.2 +3.31 + 14.84 +36.75 +52.45 +77.82 idő változás Mexiletin +11 Ingerküszöb 1. 0-1.43 +5.42 +20.6 +23.6 +35.8 változás Mexiletin + 6 Max. hajtófrekvencia 1.-0.88-0.38-1.82-10.33-17.43-36.8 változás Mexiletin-28 bal pitvaron mérve Ingerületvezetési 1. +0.54 +8.66 + 12.55 +28.42 +47.87 +114.03 idő változás Mexiletin +24 Ingerküszöb 1. 0-1.82-11.8 +30.84 +43.4 +83.9 változás Mexiletin +36 Max. hajtófrekvencia 1.-0.08-0.98-9.21-17.09-28.82-59.1 változás Mexiletin-32 Kontraktilitás 1.-2.61-7.57-15.5-18.12-27.08-37.92 Amint a táblázatokból látható, a találmány szerinti vegyületek hatása eléri, sőt közülük néhány felülmúlja az ismert l-(2,6- -dimetil-fenoxi)-2-amino-propán-hidroklorid (Moxilotin) hatékonyságát. A vegyületek előnye, hogy nem fejtenek ki - az ismert antiaritmiás szerekre általában jellemző - kedvezőtlen keringési mellékhatásokat, így például intakt mellkasú, illetve éber tartósan kanülözölt. állatokon 0,5-4,0 mg/kg dózistartományban nem okoznak nagyvér köri nyomásosok kenést és kisvérköri nyomásemelkedést. A vegyületek antiaritmiás hatása nem áll kapcsolatban semmiféle, a vegetatív idegrendszerre irányuló hatással, 55 amennyiben alfa- vagy béta-adrenerg bénító, adrenerg neuronbénító illetve paraszimpatolitikus hatással nem rendelkeznek. A fentieken túl a vegyületek jelentős kardioprotektiv hatással rendelkeznek, ami 60 abban nyilvánul meg, hogy antiaritmiás hatásukat iszkémiás szíven is kifejtik. Ez a védőhatás közel háromszorosa a dietilamino-acet-(2,6-dinietil)-anilid (Lidocain) hatásának. 65 A találmány szerinti eljárással előállított 7
