190636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett benzilidén-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 190636 14 France; 18-22 g testsúly) szubkután a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisaival vagy az oldószerrel kezeljük, 250 mg/kg L-5-HTP dózissal együtt. Az 5-HTP befecskendezése után 45 perc múlva 1 percen át mindegyik egérnél megállapítjuk a „fejrángások ” számát. Minden kezelésnél kiszámítjuk a „fejrángások” átlagát, valamint a kontrollcsoporthoz viszonyított eltérés százalékát. A dózis/hatás görbe alapján meghatározzuk az EDso-értéket (a hatásos dózis 50%-a, vagy az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a „fejrángások" átlagos számát Miller és Tainter (1944) grafikus módszerével. A találmány szerinti vegyületek EDso-értéke 40-60 mg/kg intraperitoneális alkalmazás esetén. A vegyületek görcsoldó hatását egéren mutatjuk ki a bikukullinnal indukált mortalitás antagonizálása alapján. A bikukullin viszonylag szelektíven blokkolja a posztszinaptikus GABA-erg receptorokat (GABA = 4-amino-vajsav); a bikukullin görcsöt és halált okozó hatását az agy GABA-szintjét növelő, vagy GABA-izgató hatást kifejtő vegyületek antagonizálják. Meghatározzuk a vizsgálandó vegyületek EDso-értékét, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a bikukullin hatásától. A találmány szerinti vegyületek EDso-értéke 10-100 mg/kg között váltakozik intraperitoneális alkalmazás esetén. A vegyületek fekélyellenes hatékonyságát stressz-fekélyekkel és fenil-butazonnal indukált fekélyekkel szemben mutatjuk ki. A két próbát, azaz a stressz-fekély és a fenil-butazonnal kiváltott fekély próbáját 180-210 g súlyú, éjszakán át éheztetett nőstény Wistar-patkányokon hajtjuk végre. Az állatoknak a vegyületeket 1%-os vizes Tween-oldatban szuszpendálva orálisan adjuk be közvetlenül a stresszhatás előtt, vagy 30 perccel a fenil-butazon orális alkalmazása előtt. Mindkét esetben a gyomor vizsgálatát a fekélyt előidéző folyamat indukálása után 2 óra múlva végezzük el. A vegyületek a stresszel szemben 30 mg/kg dózistól, és a fenil-butazonnal szemben 100 mg/kg dózistól fejtenek ki jelentős hatást. A vegyületek gyomorszekréciót gátló hatását lekötött gyomorzáras éber patkányon mutatjuk ki. 200-220 g-os nőstény Wislar-palkányokat 48 óráig éheztelünk. A gyoinorzárat éteres anesztéziát alkalmazva lekötjük. A gyomorzár lekötése után közvetlenül alkalmazzuk a vizsgálandó vegyületek 1, 5, 25 és 50 mg/-kg dózisát intraperitoneális úton. Az állatokat a gyomorzár lekötése után 4 óra múlva megöljük. Megmérjük a gyomorszekrélum térfogatát és titrimetriás úton meghatározzuk a szabad savat és az ösazaciditást, kezeletlen kontrollal összehasonlítva. A találmány szerinti vegyületek a gyomorszekrétum térfogatát 45-55, 50-65 illetve 70-85%-kal; a szabad savat 60—75, 65—70 illetve 85—953t—kai; és az összacidilást 55—65, 60—70 illetve 85—95X—kai csökkentik. A találmány szerinti vegyületek hatásos ant.idepresszánsok, görcsoldók, fekélyellenes és gyomorszekréciót gátló szerek, ezenfelül szorongásoldó, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az ember- és állatgyógyászatban a központi idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére használhatók, például depressziók, pszichózisok, bizonyos neurológiai betegségek, mint epilepszia, izommerevség, mozgási zavar, és különböző stressz-fekélyek és peptikus fekélyek kezelésére. Következésképpen a találmány körébe beletartoznak mindazon gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagokként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális alkalmazáshoz (pasztillák, drazsék, kocsonyaszerü pirulák, kapszulák, porok, iható oldatok vagy szuszpenziók), vagy pareriterális alkalmazáshoz szükséges kötőanyagokkal együtt. A napi adagolás 100-3000 mg lehet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű benzilidén-származékok előállítására, ahol n 1-12 közötti egész számol jelent, Rí 2-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, Rj jelentése -NHj, -OH csoport, OM általános képletű csoport, melyben M alkálifémalom vagy alkáliföldfématom, Xi jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, Xj jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű benzofenont - ahol Xi, X2 és Rí jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel, adott esetben sójával, mint hidrokloriddal - ahol n jelentése a fenti és Rj jelentése -NH2 vagy -OH csoport -, reagáltatunk 20-120 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, mint metanolban, elanolban vagy metanol/toluol elegyben, bázis, mint nátrium-etilét vagy melilál jelenlétében és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése hidroxilcsoport - alkálifém- vagy alkáliföldfém sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xi jelentése halogénalom vagy egyenes 5 10 1 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
