190606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optiailag aktív 2-propanol-származékok konfigurációjának megfordítására
I 3 190606 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyültek (*)-gal jelölt optikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására. Az (I) általános képletben A jelentése 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-6 szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(24 szénatomos alkil)-csoport. A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a már megadott - ismert módon formilezéssel (II) általános képletű, optikailag aktív N-formil-származékká - a képletben A és R jelentése a már megadott — alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - savhalogeniddel, inert, szerves oldószer jelenlétében, -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, optikailag aktív (III) általános képletű oxazoliniumsóvá — a képletben A és R jelentése a megadott és X® jelentése halogenidion - ciklizáljuk és a kapott (III) általános képletű oxazoliniumsót - a képletben A és R jelentése és X® jelentése a már megadott - savas vagy bázisos hidrolízissel, adott esetben az N-formilvegyület izolálása nélkül, optikaüag aktív (IV) általános képletű 2-propanol-származékká — a képletben A és R jelentése a már megadott - hidrolizáljuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja megfordul, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyületet — a képletben A és R jelentése a már megadott - sójává alakítjuk vagy a kapott sót a szabad vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban az (a) általános képletű csoportban levő szekunder alkoholcsoport konfigurációját változtatjuk meg, ez a csoport kiralitás-központot tartalmaz és így mind S-, mind R-konfigurációjú alakban előfordulhat. A leírtaknak megfelelően a találmány szerinti eljárásban egy (2S)-3-amino-propanoIt ((I) általános képletű vegyület) a megfelelő (2R)-3-amino-2-propanollá, illetve egy (2R)-3-amino-2-propanolt ((I) általános képletű vegyület) a megfelelő (2S)-3-amino-2-propán óllá alakítunk. Ha az (I) általános képletű vegyületben - a képletben A és R jelentése a már megadott — további kiralitásközpont nincsen, akkor a konfiguráció megfordítása az optikai forgatási irány megfordításával is jár. Az A csoportként különösen előnyös a fenilcsoport, amely 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(24-szénatomos alkenil)-csoporttal van helyettesítve. Az R szubsztituens jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen olyan csoportok, amelyek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmaznak, például terc-butilcsoport. Az R csoportok közül különösen előnyösek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmazó 3-4 szénatomos alkilcsoportok, különösen a terc-butil-csoport, valamint az egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-etil-csoport. A 0 007 605. számú európai közrebocsátási iratból már ismeretes eljárás, optikailag aktív vegyületek konfigurációjának megfordítására. Az eljárás szerint egy optikailag aktív vegyületet a megfelelő (V) általános képletű N-acil-származékká - a képletben R’ jelentése monovagy policiklusos, karbo- vagy heterociklusos csoport vagy adott esetben helyettesített alifás, ciklo-alifás vagy 5 aralifás szénhidrogéncsoport - alakítanak. A kapott (V) általános képletű N-acil-származékot — a képletben R’ jelentése a már megadott - a megfelelő (VI) általános képletű oxazoliniumsóvá ciklizálják, amelyet azután azonos szerkezetű, de a kiindulási any agio gal ellentétes konfigurációjú optikailag aktív vegyületté hidrolizálnak. Azt tapasztaltuk, hogy ha az említett eljárást az 1- -(aril-oxi)-3-terc-butil-amino)-2-propanol-származékok átalakítására kívánjuk alkalmazni, akkor az l-(aril-oxi)- 15 -3-(terc-butil-amino)-2-propanol (R=terc-butil-csoport) ismert acilezőszerekkel, például ecetsavanhidriddel, etilacetáttal vagy acetil-kloriddal csak több napon át tartó reakcióban és csak alacsony, 5%-nál kisebb kitermeléssel alakítható az (V) általános képletű vegyületté (R- 20 metilcsoport). így tehát a konfiguráció megfordításához szükséges közbenső termékek ((VI) általános képletű vegyület, R’=metilcsoport) nem állíthatók elő kielégítő kitermeléssel, így használható konfigurációmegfordítási reakció nem folytatható le. 25 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az említett (I) általános képletű l-(aril-oxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-származékok, önmagukban ismert módon, formilezőszerekkel jó kitermeléssel alakíthatók a megfelelő (II) általános képletű N-formil-származékokká, amelyek 30 azután olvadékban vagy megfelelő oldószerben savhalogeniddel -20 °C és 80 °C közötti, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten, megfelelő (III) általános képletű oxazoliniumsókká ciklizálhatók. A képletekben A, R és X® jelentése a már megadott. 35 A kapott (III) általános képletű vegyületeket - a képletben A, R és X® jelentése a már megadott — savas vagy bázisos közegben, adott esetben az invertált N-formilszármazékon keresztül az azonos szerkezetű, de a kiindulási (I) általános képletű vegyülettel - a képletben A 40 és R jelentése a már megadott - ellentétes konfigurációjú, optikailag aktív (IV) általános képletű (l-(ari]-oxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-származékká hidrolizáljuk Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az optikailag aktív vegyületek konfigurációjának megfordítására alkalmas, az 45 előzőekben ismertetett eljárás, amely formilezést, gyűrűzárást és hidrolízist foglal magában, nemcsak az l-(ariloxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-származékokra, hanem általánosságban az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben A és R jelentése a már megadott - is alkal- 50 mazható. A találmányunk szerinti eljárás előnye továbbá, a hangyasavnak, illetve ezek származékainak a közbenső termékek előállításánál reagensként való alkalmazása, mivel ezek könnyen hozzáférhetők és általában olcsób- 55 bak, mint a homológ karbonsavak, illetve ezek származékai. Formilezőszerként például hangyasavat vagy ennek származékait (például hangyasavból és ecetsavból képzett vegyes anhidridet, fenil-formiátot, metil-formiátot, etil- 60 formiátot vagy butil-formiátot) alkalmazunk. A tiszta 3
