190606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optiailag aktív 2-propanol-származékok konfigurációjának megfordítására
5 190606 6 hangyasavészterek helyett a hangysavésztereket előállíthatjuk azeotróp elészteresítéssel is, in situ és további tisztítás nélkül használhatjuk az (I) általános képletű amino-2-propanol-származékok formilezésére. Ciklizálószerként erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savakat, így például tömény kénsavat vagy foszforsavat vagy erős szerves szulfonsavat, például alifás szulfonsavat, így metán-szulfonsavaí vagy aromás szulfonsavat, így adott esetben helyettesített fenil-szulfonsavat vagy ezeknek halogenidszármazékait, főként kloridjait vagy bromidjait, így tionil-kloridot, tionil-bromidot, foszfor-pentakloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy metán-szulfonil-kloridot alkalmazunk. Alkalmazhatók az említett halogenideknek megfelelő vegyes észterek, így (1—6 szénatomos alkoxi)-szulfonil-halogenidek vagy foszforsav-(l—6 szénatomos alkil)-észter-halogenidek. A ciklizálási reakciót olvadékban vagy megfelelő inert oldószerben (például metilén-klorídban vagy tolnaiban) folytatjuk le. Ha savakat alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet előnyösen 50—150 °C, míg savkloridok alkalmazása során előnyösen —20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A hidrolízist savas vagy bázisos közegben végezzük. Megfelelő savas reakcióközegek a vizes savak, így a vizes ásványi savak, például vizes sósav, kánsav vagy foszforsav. A savas hidrolízist 0-120 °C hőmérsékleten, célszerűen 10—50 °C hőmérsékleten végezzük. Bázisos reakcióközegként alkalmas például a vizes bázisok, így az alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-hiaroxid vagy a kálium-hidroxid, továbbá a kálcium-hidroxid vagy a magnézium-hidroxid. Az említett reagenseket előnyösen megemelt hőmérsékleten, így 50—150 °C hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez. A, hidrolízist homogén fázisban vagy többfázisú rendszerben is végezhetjük. A találmány szerinti eljárást végezhetjük a (II) általános képletű közbenső termékek - a képletben A és R jelentése a már megadott — izolálása nélkül is, amikoris a vegyületet a kapott reakcióelegyben alakítjuk át (III) általános képletű vegyületté - a képletben R, A és X~ jelentése a már megadott —, majd ezt a vegyületet további tisztítás nélkül hidrozilájuk. Előnyösek az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése az előzőekben megadottak szerint helyettesített fenilcsoport, R jelentése előnyösen a kapcsolódási helyen elágazó szénláncú alkilcsoport és X® jelentése kénsavból, foszforsavból vagy erős szerves szulfonsavból, így p-toluol-szulfonsavból vagy benzolszulfonsavból szármázó anion vagy klorid vagy bromidion. A (IV) általános képletű vegyületek — a képletben A és R jelentése a már megadott — farmakológiai tulajdonságaik alapján gyógyszerekként alkalmazhatók. A következő példában tanulmányunkat közelebbről mutatjuk be, anélkül, hogy azt a példákban megadott vegyületekre korlátoznánk. 1. példa (+)-l-(l-Ciklopenti!-feuoxi)-3-(terc-butil-amino-2- -propanol inverziója a) (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol előállítása 29,1 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2- propanol (81 t% (+)— és 19 t% (— )-konfigurációjú alak, [aJo =+10,00°(5%, izopropanol) 60 g hangyasavmetil-észterben készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3- (N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol! kapjuk. A vegyületet n-hexánból átkristályosítiuk, [a]p =+11,0 fi. b) l-terc-Butil4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-kiorid előállítása A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N- formil-amino)-2-propano!t 50 ml toluolban oldjuk. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 7,5 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 20°C-t ne lépje túl. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így a nyers l-terc-butiI-3-(2-riklopentil-fenoxi-metil)-oxazolinium-kloridot kapjuk. A kapott vegyületet átkristályosítjuk toiuolból, [a]p=+8,2 ° c) (— )-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2- -propanol előállítása A nyers l-terc-bútii4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]oxazolinium-kloridot 60 ml izopropanoiban oldjuk, 400 ml 4 n nátrium-hidroxi-oldattal elegyítjük és 3 órán át intenzív keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szerves fázist elválasztjuk. Ez 27,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(tercbutil-amino)-2-propanolt (67% (—)- és 33% (+)-konfigurációjú alakot tartalmaz, [a]o=-5,5 ° (5%-os izopropanolos oldatban mérjük), a bázis mennyiségét sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz. Ez 5 5%-os optikai kitermelésnek felel meg. Az izopropanolos oldatot szűrjük és 12,2 g D-(—)-manduiasawal elegyítjük. Ekkor kiválik a (-)-l-(2-cik!opentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-D-(—)-mande!át, amelyet 50 ml izopropanolból történő átkristályosítással tisztítunk. Kitermelés 22,0 g ([a]p= -52,4 0 (1%, izopropanol)) — a kiindulási anyagban jelenlevő (+)-bázis 61,3%-a, = az elszappanoskó oldatban jelenlevő (—)-bázis 74,1%-a. 2. példa (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-brrti]-amino)-2-propanol inverziója a) (+)-l -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol előállítása 291,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2- propanolt (81% (+)- és 19% (-)-konfigurációjú alak, [a]p=+10,0 ° (5%, izopropanol) és 306 g hangyasavbutil-észtert 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propánok kapjuk. b) l-terc-Butil4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolinium-klorid előállítása A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(NT-terc-butil-N -formil-amino)-2-propanolt 240 ml toluolban oldjuk. A kapott oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetünk 95 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 'C föle. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
