190597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkalmas szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására
2 190597 3 A májdiagnosztikai eljárások fejlődése (biopsia, endoscopia, sonographia, stb.,) a májbetegségek koraibb és pontosabb felismerését tette lehetővé. A korai diagnózis sürgetően vetette fel az időben és a betegség progrediáló jellegét szem előtt tartó beavatkozás fokozott szükségességét, mivel a terápia lehetőségei lényegesen elmaradnak a diagnosztika mögött. Ugyanakkor az elmúlt évtizedekben rohamosan emelkedett a májbetegségek gyakorisága. Epidemiológiai vizsgálatokból nyilvánvalóvá válik, hogy a májbetegségek száma emelkedő tendenciát mutat (Statisztikai Évkönyv 1949-1955, Központi Statisztikai Hivatal, Bp. 1957., Statisztikai Évkönyv 1970. Központi Statisztikai Hivatal, Bp. 1971). Megállapítható, hogy Magyarországon 1977- ben háromszor annyian haltak meg májcirrhosisban, mint 1955-ben. A májcirrhosisban elhaltak jelentős hányada a 40-59 év közötti munkaképes korban hal meg. így, 1970-ben a cirrhosisban elhalt betegek 35%-a, 1978-ban már 41%-a került ki a 40-59 éves, munkaképes korosztályból. Ezen adatok összhangban vannak 4 földrész 26 országára vonatkozó morbiditási statisztikákból levonható következtetésekkel, miszerint a májcirrhosis gyakorisága világszerte olyan mértékben növekszik, hogy akár a májcirrhosis epidémiájáról is beszélhetünk. A májbetegségek ilyen nagyarányú elterjedéséért számos egyéb tényező mellett az alkoholizmus tehető felelőssé elsősorban. A zsírmáj, alkoholos hepatitis és alkoholos cirrhosis képezik napjainkban a májbetegedések leggyakoribb formáit. A májbetegségek terápiája nem tekinthető megoldottnak (Orvosi Hetilap, 112:386, (1971), Z. artzl. Fortbildung, 68:234, (1974) Knoll: Gyógyszertan, 1974; Szekeres: Orvosi Gyógyszertan, 1980). Bármely okból is indul ki a májmüködést károsító folyamat, minden esetre jellemző alapelvként szögezhető le, hogy a körfolyamat végkifejletét a károsító ágens (vírus, alkohol, stb.,) negatív hatása és a májszövetre jellemző regeneratív készség pozitív hatása közötti egyensúly alakulása határozza meg. A noxa (= károsító ágens) kiküszöbölésére aligha van - jelenleg - lehetőségünk. Különösen a már kialakult és progrediáló májbetegségek esetén. A terápia egyetlen reális célkitűzése - ebből eredően - csakis a májszövet természetes regenerativ készségének támogatása lehet. Ezért a májbetegségek terápiájában alapvető célkitűzésként olyan eljárások jöhetnek szóba, amelyek bármely formában képesek a károsodott májmüködést úgy támogatni, hogy az erősítse a természetesen meglévő és még funkcióképes regeneratív erőket. A májmüködés komplexitását, ismerve az nem képzelhető el monoterápia formájában. A politerápiás megoldások sikere attól függ, hogy sikerül-e megtalálni a kombinációs készítmények tervezéséhez azt a vezető farmakont, amely legalkalmasabb az alapvetőnek tekintett patológiás történés befolyásolására. Ennek birtokában lehetséges olyan ■kombinációk kidolgozása, amelyek alkalmasak lehetnek .többtámadáspontú ' gyógyszerkészítmények tervezéséhez. ilyen .alapkészitmény * tulajdonságot mutatnak a nukleotidák prekurzorai a májbetegségek kezelésében (Dtsch., Med., Wshr., 78. 1331 (1953), Dtsch., Med., Wschr., 81. 573 (1956). A szóban forgó nukleotidok vagy nukleozidok azonban általában nem képesek áthatolni a sejthártyán és gyakran toxikusnak is bizonyulnak /Angew. Che., 82. 730 (1970), J. Med. Chem., 15. 1334. (1972)/. Fokozza a problémát, hogy az említett anyagok előállítása igen körülményes és egyben költséges is. Ezért a kutatások olyan kémiai szerkezetekre terjedtek ki, amelyek könnyen bejutnak a sejtbe és ott nukleotidokká képesek átalakulni. Ismert, hogy az etanol által előidézett zsírmájat, melyre a triglicerid felhalmozódás és az ATP-csökkenés jellemző, guanin, GTP vagy ATP adagolással nem lehet normalizálni (Arch., Int., Pharmacodyn., 232. 302, (1978). Adenin (6 = aminopurin) intraperitonalis adagolásával az így előidézett zsírmájat és ATP-csökkenést ugyan lehet normalizálni, de a 6-am nopurin egy része 8-oxiadenin és 2,6- -dioxiadenin metabolitokat eredményez, amelyek súlyos mértékben károsítják a veseműködést (J. Pharmacol., exper., Ther., 140. 20, (1952). Nukleotid prekurzor orotsav adagolása szintén a máj lipid metabolizmusának zavarához vezet, zsírmájat idézve elő (J. Bioi., Chem., 238. 2464, (1963). Ezt a zsírmájat, miként az ethioninnal elóidézottet, adenin (6- -aminopurin) adagolásával normalizálni lehet, de terápiás célokra a már említett nephrotoxikus hatás miatt alkalmazni nem lehet. A purin prekurzor 5-amino-imidazol-4- -karboxamid (A1CA) (Science, 112. 634 (1950), J. Bioi. Chem., 196. 513 (1952) terápiás alkalmazására (J. Med., Sei., 15. 171 (1964) orotsavval képzett sója alakjában került sor AicoratK néven. (Ann. Histochim., 14. 79 (1969). Az AicoratR terápiás sikerének elmaradásához az az egyszerű tény vezetett, hogy az orotsav önmagában májkárositó ágensként fogható fel (J. Bioi., Chem., 238. 2464 (1963) és ily módon az AICA orotsavas sója olyan kombinációt jelentett, amelyben az egyik komponens előnyös hatását, a másik komponens negativ hatása kioltotta. Célul tűztük ki olyan imidazol-karboxamid származékok kutatását, amelyek rendelkeznek a purin prekuzor előnyös hatásaival, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
