190597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkalmas szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására
de mentesek a negatív (AicoratR esetében megismert! hatásoktól. Az Exp. Path., 15. 271-287 (1978) az 5- -amino-imidazol-4-karboxamid-ortofoszfát továbbiakban AICA-foszfát - előnyös hatástani tulajdonságait ismerteti kísérletesen széntetrachloriddal károsított májon. Ismert, hogy 2-amino-2-cián-acetamidból és formamidin ortofoszfátból AICA-foszfát állítható elő 1164 397 számú magyar szabadalmi leírás). Az ily módon előállított nyers AICA-foszfát terápiás célokra nem alkalmas. A T/30283 számú közzétételi magyar szabadalmi bejelentésünkben eljárást ismertettünk tiszta, terápiás céloka alkalmas AICA-foszfát előállítására. Az eljárás szerint, nagytisztaságú AICA-foszfát AICA-bázist vizes alkoholos közegben ortofoszforsavval reagáltatva állítható elő. Azt találtuk, hogy a fenti módon előállított AICA-foszfát illetve .annak vitaminokkal, különösen előnyösen B és E vitaminokkal képezett kombinációi igen előnyösen alkalmazhatók mind az alkoholos zsírmáj, mind a különböző kóreredetú, de végeredményben a cirrhosis hepatis néven ismert végállapot kifejlődéséhez vezető körfolyamatok előnyös, a patológiás progressziót gátló kezelésére. A nagy tisztaságú AICA-foszfátot önmagában adagolva az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik: 1. ) akut toxicitási vizsgálatokban mind perorális, mind intravénás adagolás mellett nem vált ki toxikus tüneteket még magasabb adagokban sem (LDso rágcsálókon p.o. adagolás mellett több mint 5000 mg/kg, i.v, adagolás mellett több mint 1000 mg/kg/, azaz az AICA-foszfát atoxikus anyag. Krónikus (6 hónapos) toxicitási vizsgálatok elvégzése alapján mind rágcsálókon, mind nem rágcsálókon a tervezett terápiás adagnak 15-30-szoros mennyisége sem vezet bármely toxikus jelenséghez. 2. ) Az AICA-foszfát általános farmakodinámiás hatásait vizsgálva megállapítható, hogy - a májat leszámítva - egyéb szerveken, szervrendszereken, az alkalmazott klasszikus farmakológiái elrendezésekben nem mutat fel számottevő hatást, májra gyakorolt hatása szervspecifikusnak tekinthető. 3. ) Célzott farmakodinámiás (májspecifikus) hatásait vizsgálva megállapítható, hogy az AICA-foszfát számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik. Rádióaktív AICA-foszfáttal végzett vizsgálat alapján kimutatható, hogy a kezelési idő előrehaladtával a máj-szérum hányados emelkedik. A rádióaktív AICA-foszfát a máise.itek RNS frakciójában kimutatható. AICA-foszfát kezelés hatására a májsejtekben a fehérjeszintézis fokozódik, a glikogén mennyisége pedig emelkedik. Ethioninnal előidézett kísérletes májkárosodásban az AICA-foszfát jelentősen csökkenti a máj zsíros elfajulását (Az ethioninnal előidézett májkárosodás felel meg leginkább az emberi patológiában az alkoholos-zsírmáj néven ismert kórformáknak) (Trends in Pharmacological Sciences 82. vor. 3. N° 9. p. 365-367). 4.) Immunreakcióban AICA-foszfát hatására mind az aktív, mind a totális E rosetta szám emelkedik. Az-.jdült májbetegségeket általában a fcszfát-anion hiány, pontosabban intracelluláris koncentrációjának kóros csökkenése jellemzi. Ez a foszfát hiány gyakran akut, de még inkább krónikus alkoholizmus következménye (Clin. Chim. Acta; 78, 353 (1978). Az AICA egyéb sói, például az AICA-hidroklorid, AICA-pirofoszfát, és AICA-orotát kísérletesen károsított májon nem érik el az AICA-foszfát hatását. Ennek egyik magyarázata, hogy az AICA-foszfáttal a szervezetbe juttatott foszfát részt vesz az ATP és a - nukleotidok prekurzorokból való felépítésnél lényeges szerepet játszó - alfa-D-ribofuranáz-l-pirofoszfát-5-foszfát-rész szintézisében. Az AICA-foszfát alaphatását figyelembe véve olyan kombináció kidolgozását tűztük ki colul, amely alkalmas az alapmolekula májvédö (regeneratív tulajdonságokat fokozó) hatása mellett az alkoholos zsírmáj tüneti és kóroki kezelésére. Azt találtuk, hogy az AICA-foszfát hatása nagy mértékben növelhető, ha vitaminokkal, előnyösen B vagy E vitaminokkal kombinációban alkalmazzuk. A komponensek és a kombináció hatását et.hioninnal kiváltott májkárosodásban vizsgáltuk. Az eredményeket a máj triglicerid tartalmának megadásával fejeztük ki (250 mg/kg ethionin beadása után a 2. napon mért triglicerid értéket véve alapul /10 állat esetében mért értékátlag). A vizsgálatokhoz 200 gr-os CFY hím patkányokat alkalmaztunk. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
