190589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-fenoxi-ecetsav-1,3-bisz-(dimetil-amino)-2-propil-észter és savaddiciós sói előállítására
5 190589 6 24 hónapoB CFY patkányokon e paraméter jelentős javulását eredményezte, amennyiben az értékek csaknem az 1 éveB korban mérhető szintre csökkentek. Ezen eredmény teljes összhangban van az átlagos életkor megnövelésével. Az agysejtek RNS-szintézisére a találmány tárgyául szolgáló új észter hatását Öreg patkányokon (24 hónapos) vizsgáltuk és azt találtuk, hogy míg a kontroll állatok esetében az agykérgi sejtek totál- és m RNS szintézise mintegy felére lelassul a fiatal és felnőtt állatokban mérhetőhöz képest, addig a 4 hetes 100 mg/kg i.p. kezelés hatására mindkét RNS frakció szintézis sebessége jelentősen felgyorsul, s csaknem visszaéli az 1 éves felnőtt állatokban mérhető szintre. A felsorolt eredmények alapján várható, hogy a 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észter fokozni képes az agysejtek működését és a kapcsolódó szellemi tevékenységet (beleértve az asszociatív és tanulási képességet is) olyan körülmények között, amikor azok akár a természetes öregedési folyamat, akár organikus betegségek vagy traumás állapotok, esetleg narkózis miatt beszűkült funkcionális kapacitással rendelkeznek. Alkalmazása tehát neurostimulénsként jön számításba, valamint öregkori agyi funkciózavarok keletkezését megelőző, profilaktikus .antiaging" szerként is jelentős lehet. A találmány tárgyéul szolgáló vegyület farmakológiai alkalmazása a következő módon történhet: p.os.: a hatóanyagot önmagában vagy a szilárd gyógyszer formálásához szükséges segédanyagokkal (keményítő, cellulóz, talkum) keverve az ismret módon tabletta, drazsé, kapszula stb. formájában készítjük. i.vénás vizes oldatban, vagy egy fizikailag inert szerves oldószerben (különböző glikolok) alkalmazzuk. i.muscularis oldatban, mint az i.vénás készítménynél, vagy szuszpenzióban. A hatóanyag mennyisége a különböző készítményekben: Szilárd gyógyszerforméban: 20-90% Oldatban: 1-10% Szuszpenzióban: 1-70% Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk. 1. példa 13,0 g (0,063 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-kloridot 140 ml benzolban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 18,52 g (0,126 mól) l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propanolt csepegtetünk bele úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C fölé. A becsepegletés után a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 4- -klór-fenoxi-ecetsav-l,3--bisz(dimetil-amino)-2-propil-észtert dietil-éter-aceton 10:1 arányú elegyében oldjuk és sósavgázzal leválasztjuk a sósavas .'sót. A nyersterméket szűrjük, éterrel átmossuk és ízo-propil-alkoholból átkristályositjuk. Kihozatal: 21,0 g (85,5%) Op.: 210-12 °C Elemanalizis Ci5Hz3ClNzO}.2HCl (387,7) öszszegképletre: számított: C 46,46 H 6,50 N 7,22 Cl 27,43%; talált: C 45,42 H 6,56 N 7,70 Cl 28,26;% X max. (metil-alkoholban) 276 nm log£: 1,5104 IR (KBr): 2580 (amin-BÓ), 1765 (észter-karbonil) 1215, 1080 (aril-alkil-éter), 820 (p-helyzetú aromás csoport) cm’1 »H NMR (DMSO): é 7,23-7,17 (m, aromás), & 5,71 (s, CH), 4 5,20 (s, OCHz), & 3,47 (s, CHí), 6 2,90 (s, CHa); 2. példa 6,5 g (0,032 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-kloridot 120 ml toluolban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hütjük és 9,4 g (0,064 mól) 1,3-bisz-(dimetil-amino)-2-propanolt csepegtetünk hozzá 10 °C hőmérséklet alatt. A reakcióelegyet 80-82 °C-on tartjuk 3 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és sósavgázzal választjuk le a 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3- -bisz—(dimetil-amino)-2-propil-észter sósavas sóját. A nyersterméket kiszűrjük, izo-propil-alkohollal mossuk és izo-propil-alkoholból átkristályositjuk. Kihozatal: 10,1 g (82,2%) Op.: 209-11 °C A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg. 3. példa 6,0 g (0,017 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-anhidridet 70 ml benzolban oldunk és keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5,6 g (0,0.19 mól) l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propanolt. A reakcióelegyet 3 órán át forrásban tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 4- -klór-fenoxi-ecetsav-I,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észtert dietil-éter - aceton 10:1 arányú elegyében oldjuk és sósav gázzal leválasztjuk a só Bavas sót. A nyersterméket Bzűrjük és izo-propil-alkoholból átkristélyositjuk. Kihozatal: 5,7 g (87,02%) Op.: 209-11 °C A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
