190576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható rifampicin-származékok előállítására
16 190576 17 Részletesebben, a jelen találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatását Staphylococcus aureus Tour törzzsel fertőzött egereken vizsgáltuk. A szubkután beadott, 4., 5., 6. és 7. példában leírt módon kapott vegyületek EDso-értékeit az alábbi, VII. táblázatban foglaljuk össze. VII. Táblázat Példa száma EDso, mg/kg, s.c. Staphylococcus aureus Tour törzzsel szemben 4. 0.35 (0.31- 0.40) 5. 1.2 (1.0 -1.5) 6. 0.76 (0.68- 0.85) 7. 1.5 (1.4 -1.7) Az (I) általános képletű vegyületeket,. _ mint hatóanyagokat tartalmazó, cseppfolyós halmazállapotú, orális, intramuszkuláris vagy intraartikuláris adagolásra szánt gyógyászati készítmények az alkalmazott vegyület oldhatóságának, valamint az adagolás módjának megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Különösen kívánatos készítmények azonban a dózisegység-gyógyszerformák, vagyis a cseppfolyós halmazállapotú készítmények meghatározott térfogatú egységei, amelyek körülbelül 50 mg és körülbelül 1000 mg közötti, és előnyösen körülbelül 150 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egységenként. A jelen találmány szerinti, cseppfolyós halmazállapotú készítmények előállításához oldószerként általában vizet vagy víz és többértékű alifás alkoholok, mint például etil-alkohol, továbbá polietilén-glikol vagy cseppfolyós halmazállapotú propilén-glikol elegyeit használjuk. A baktériumellenes hatóanyagon kívül a készítmények tartalmazhatnak további anyagokat is, amelyek a készítmény minőségét javítják vagy megóvják. Részletesebben, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak antioxidánsokat, például aszkorbinsavat, amely megakadályozza az oxidált kinon-forma képződését, továbbá konzerválószereket, diszpergálószereket, nedvesítőszereket, pufferolószereket és más, alkalmas adalékanyagokat, amelyekről ismeretes, hogy az adott, kívánt készítmény előállításához felhasználhatók. Továbbá, kívánt esetben a jelen találmány szeinti, cseppfolyós halmazállapotú készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat is. Ilyen további hatóanyagok lehetnek például más, vizoldható baktérium ellenes szerek, amelyek a rifampicinnel szinergizmust is mutathatnak (vagyis kölcsönösen felerősítik egymás hatását), ezenkívül az intramuszkuláris és intraartikuláris készítmények esetében - kívánt esetben - e készítmények helyi érzéstelenitóket és fájdalomcsillapítókat is tartalmazhatnak. A készítményeket önmagában ismert, az orális alkalmazásra szánt, vagy steril, injektálható készítmények előállításához szokásosan használt módszerekkel állíthatjuk elő (lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania). E készítmények lehetnek azonnal felhasználható oldatok formájában, vagy pedig száraz, oldható termékek formájában, amely utóbbiakat közvetlenül felhasználás előtt keverhetjük össze valamely alkalmas, vizes vivőanyaggal. Például, a frissen készített, intramuszkuláris adagolásra szánt dózisegységeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy 300 mg, a 4. példában leírt módon előállított vegyület fagyasztva szárított formáját tartalmazó fiola tartalmát 3 ml, 2% aszkorbinsavat tartalmazó, injekciós oldatok készítéséhez használt, steril vízben oldjuk, vagy például úgy, hogy egy 500 mg, az 5. példában leírt módon előállított vegyület fagyasztva szárított formáját tartalmazó fiola tartalmát 4 ml, 15% propilén-glikolt és 2% aszkorbinsavat tartalmazó, injekciós oldatok készítéséhez használt, steril vízben oldjuk. A frissen készített, intramuszkuláris adagolásra szánt további dózisegységeket úgy állíthatjuk elő, hogy a jelen találmány szerinti valamely hatóanyag fagyasztva szárított vagy porított formáját tartalmazó fiolában levő anyagot (például 315 mg, a 4. példában leírt módon előállított vegyületet, vagy pedig 320 mg, az 5. példában leírt módon előállított vegyületet, ez utóbbit 10% aszkorbinsavval összekeverve), steril, injekciós oldatok készítéséhez használt vízben (például a 4. példában leírt módon előállított vegyület 315 mg súlyú mennyiségét 3,5 ml vízben, vagy pedig az 5. példában leírt módon előállított vegyület 320 mg súlyú mennyiségét 4 ml vízben), vagy pedig steril injekciós oldatok készítéséhez használt víz és 10% polipropilén-glikol elegyében (például a 4. példában leírt módon előállított vegyület 315 mg súlyú mennyiségét 3 ml ilyen elegyben, vagy pedig az 5. példában leírt módon előállított vegyület 320 mg súlyú mennyiségét 3,5 ml ilyen elegyben) oldjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű l,4-didezoxi-l,4-dihidro-3-[(4-metil-pipe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
