190576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható rifampicin-származékok előállítására
14 190576 15 VI.Táblázat Vegyület R, Rí Proton Multiplicitás Rifampicin delta J Multiplicitás 4. példa R=CHs delta Ri’= J H R: Multiplicitás 5. példa =CHzCH3 delta Rl’=H J 1-OH b 12.5-s 11.43 __ 4-OH s 13.11-s 12.93--8-OH b 12.5-R “ s 2.47 • t q 1.22 2.67 R’-NHCO s 12.0-s 11.15--17-H d 6.42 10 d 6.38 10.5 d 6.42 11 18-H dd 6.60 15 dd 6.62 15 dd 7.22 16 19-H dd 5.92 7 dd 5.92 5 dd 6.13 6.5 21-OH s 3.43 1 b 3.4--23-OH d 3.60 2 b 3.4--26-H ddq 1.37 1.5 ddq 1.28 1 ddq 1.29 1 Vegyület R, Rí Proton 6. R=0CHzCH3 Multiplicitás példa Ri=H delta J 7. példa R=CH3 Multiplicitás Rl= delta =COCH3 J 1-OH s 11.38-s 11.60-4-OH s 12.93--8-OHR t 1.44 7 s 2.47-q 4.40-R’s 2.23--NHCO S 11.13-s 11.29-17-H d 6.37 10 d 6.47 10 18-H dd 6.63 15 dd 6.82 15.5 19-H dd 5.90 4 dd 5.90 5 21-OH s 3.36-b 3.73-23-OH d 3.57 4 b 3.49-26-H ddq 1.29 1.5 ddq 1.58 2 A jelen találmány szerinti vegyületek számottevő mértékben oldódnak vízben, valamint viz és más, gyógyászatilag elfogadható, vízzel elegyíthető oldószerek elegyeiben. Részletesebben, meghatároztuk a jelen találmány szerinti vegyületek 2% aszkorbinsavat tartalmazó vízben (A-oldat) és 2% aszkorbinsavat és 10% propilén-glikolt tartalmazó vízben (B-oldat) való oldhatóságát, az igy kapott oldhatóság-értékeket összehasonlítottuk a rifampicin megfelelő értékeivel, továbbá megmértük az igy kapott oldatok pH-ját. Az eredmények azt mutatják, hogy a rifampicin oldhatósága mindkét oldatban kisebb mint 50 mg/ml, és az oldatok pH-ja körülbelül 3,5 - 3,6. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti vegyületek oldhatósága és az oldatok pH-ja lényegesen magasabb. Például a 4. példában leirt módon előállított vegyület oldhatósága az A-oldatban 100 mg/ml, az oldat pH-ja 4,0, és ugyanakkor e vegyület oldhatósága a B-oldatban 150 mg/ml, az oldat pH-ja 4,2. Továbbá, a 7. példában leirt módon kapott vegyület oldhatósága az A-oldatban nagyobb mint 300 mg/ml, és az oldat pH-ja 4,5. Egereken végzett vérszint-meghatáro- 45 zások segítségével kimutattuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületekből az élő szervezetben a rifampicin könnyen felszabadul. E vizsgálataink azt mutatták, hogy ha egereknek szubkután (bőr alá) egyetlen injekció 50 formájában 20 mg/kg dózisban beadjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket, akkor az egerek vérszintje (az észterekből felszabaduló rifampicinnek a szérumban mérhető koncentrációja) csak kevéssel alacsonyabb, 55 mint a rifampicin közvetlen beadása után mérhető érték, és a rifampicin koncentrációja a beadás után körülbelül 1 órával éri el a maximumot. Várakozásunknak megfelelően, az élő szervezetben végbemenő hidrolízisnek ez 60 az enyhe elhúzódása tükröződik a jelen találmány szerinti [(I)] általános képletü vegyületek átlagos hatásos dózisának (ED50) mértékében is, ez az érték ugyanis valamivel magasabb, mint a rifampicin megfelelő értéke. 65 9
