190576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható rifampicin-származékok előállítására
2 190576 3 A rifampicin, vagyis a 3-[(4-metil-piperazin-l-il)-imino-metil]-rifamicin széles körben ismert baktériumellenes szer, amelynek baktérium ellenes hatássprektuma széles. A tuberkolózis kezelésére világszerte ezt a szert használják elsősorban, és számos országban más fertőző betegségek kezelésére is ezt a hatóanyagot választják. A kereskedelemben kapható, rifampicint tartalmazó gyógyászati készítmények az orálisan (szájon át) adagolható ilyen készítményekre korlátozódnak (kapszulák és szirupok) [Martindale, 'The Extrapharmacopeia', 28. kiadás, The Pharmacological Press, London (1982), 1582. oldal], továbbá egyes országokban beszerezhetők a közvetlenül az érbe beadható, intravénás (vénába adagolható) infúziós készítmények [G. Perna és F. Natale, 'Intravenous use of rifampicin in tuberculous diseases', Clin. Ther.,90, 63-73 (1979), A rifampicin intravénás alkalmazása tuberkulotikus betegségek kezelésében). A közvetlenül az érbe adható készítményeket azonban csak klinikailag, súlyos betegek kezelésére használják, és az intravénás kezelést orális kezeléssel cserélik fel, mihelyt erre lehetőség nyílik, hogy ezáltal elkerüljék az adagolás módjából fakadó, nem-kivánatos mellékhatások esetleges fellépést. Jelenleg nincs forgalomban ezt a hatóanyagot tartalmazó intramuszkuláris (izomba adható) készítmény. A rifampicin oldhatósága különböző vizes közegekben, a helyi adagolás során elviselhető pH-tartományban (3,5 < pH < 7,5) ténylegesen kisebb mint 20 mg/ml [K. Florey, 'Analytical Profiles of Drug Substances' (A gyógyszer-hatóanyagok analitikai jellemzői), 5. kötet, 489. oldal, Academic Press, New York (1976)], mégpedig mind bizonyos töltőanyagok és/vagy az oldódást elősegítő egyéb oldószerek (koszolvens) jelenlétében, mind ezek nélkül, viszont az intramuszkuláris készítményhez szükséges oldhatóságnak legalább 100 mg/ml-nek kell lennie. Az intramuszkuláris adagolásnak azonban számos előnye van, ugyanis Így olyan esetekben is be lehet adni a gyógyszert, amikor a beteget nem lehet orálisan kezelni (például, ha a beteg gyomor- és bélrendszere nem viseli el a kezelést, továbbá a gyermekgyógyászatban), ezenkívül a beadott hatóanyag vérszintje gyorsabban és megbízhatóbb módon kialakul (ugyanis nem befolyásolják a gyomor- és bélrendszerből való felszívódás esetleges különbségei). Ezen előnyök fontosságát a jelen esetben jobban lemérhetjük, ha meggondoljuk, hogy a rifampicin életmentő gyógyszer. Azt találtuk, hogy ha a rifampicin molekuláját - biológiai körülmények között reverzibilis módon - kémiailag módosítjuk, részletesebben a rifampicin-váz 8-as hid— roxil-csoportját vagy a 8-as és 4-es hidroxil-csoportját egy vagy két rövidszénláncú alkanoiloxicsoportra vagy röviszénláncú alkoxi-karboniloxi-csoportra cseréljük, akkor olyan új rifampicin-származékokhoz jutunk, amelyek jól oldódnak vízben. E származékok, az állati szövetekben (főleg a vérben és a májban) jelenlevő, különféle észterkötéseket elhasítani képes, aspecifikus acil-észterázenzimek hatására, in vivo (az élő szervezetben) könnyen visszaalakulnak rifampicinné. Az új rifampicin-származékok vizoldhatósága különösen alkalmassá teszi ezen új vegyületeket arra, hogy intramuszkulárisan adagolható gyógyászati készítményeket állítsunk elő belőlük. Ezenkívül, habár az (I) általános képletü új rifampicin-származékok vizes készítményei különösen alkalmasak intramuszkuláris adagolásra, e készítményeket más úton is adagolhatjuk, minden olyan esetben, amikor vízben oldódó rifampicinre van szükség. Az új vegyületeket tartalmazó vizes készítményeket előnyösen használhatjuk például a gyermekgyógyászatban orálisan adagolt cseppek formájában, vagy például a reuraatoid artritisz és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelése során intraartikuláris (Ízületbe való) adagolás céljaira. A közelmúltban leírták, hogy bizonyos rifamicin-sókat ilyen kezelés során igen jó eredménnyel alkalmaztak (I. Caruso és munkatársai, Annals of Rheumatic Diseases, 1982, 41, 232-236). Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya eljárás új rifampicin-származékok előállítására, továbbá az ilyen új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és különösen az intramuszkuláris, intraartikuláris és orális adagolásra alkalmas, cseppfolyós halmazállapotú gyógyászati készítmények előállítására. A jelen találmány szerinti új rifampicinszármazékokat az (I) általános képlettel, ahol R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó al kilcsoport vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, jellemezhetjük. A jelen leírásban az .1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ' kifejezés és az .1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport' kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomot tartalmazó csoportokat jelent, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot, míg a .2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport' kifejezés lényegében acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoportot jelent. Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletü vegyületek ahol R jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy etoxicsoport, és Rí jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. Legelőnyösebbek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletü vegyületek, ahol R jelentése meticsoport, és 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
