190576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható rifampicin-származékok előállítására
4 190576 5 Rí jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. A jelen találmány szerinti vegyületeket a rifampicin közvetlen acilezésével nem lehet elfogadható hozammal és a nem-kívánatos melléktermékektől mentes formában előállítani, és a különféle acilezőszerekkel és különböző reakciókörülmények között végzett kísérletek nem hozták meg a kívánt eredményt. Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek előállítására egy új szintézisutat kellet választanunk, amelyet az A-reakcióvázlattal szemléltetünk (a reakcióvázlatban a Me jelölés metilcsoportot jelent). Részletesebben, a jelen találmány szerinti vegyületeket a rifampicin oxidált, (II) általános képletű kinon-formájából kiindulva állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy először ezt a kinont az első reakciólépésben egy alkalmas módon megválasztott, RCOX általános képletű, ahol R jelentése a fenti, és X jelentése klóratom vagy brómatom, savhalogeniddel reagáltatjuk. A két reagens moláris aránya nem döntő jelentőségű, ugyanis jó eredményeket lehet elérni akkor is, ha a reakcióban résztvevő vegyületeket molárisán azonos mennyiségekben alkalmazzuk. Előnyösen azonban a savhalogenidet a rifampicin-vázas vegyületre számítva kis fölöslegben (morálisan 15-25%-os fölöslegben) használjuk. A találmány szerinti eljárás fenti lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakciót valamely olyan, poláros vagy nem poláros, aprotikus szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakció lefolyására. Ilyen oldószerek például a tetrahidro-furán, dioxán, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid és más, hasonlók. A reakcióban keletkező halogén-hidrogénsav megkötésére egy erre alkalmas reagenst kell használnunk. E célra általában valamely tercier szerves nitrogén-bázist használunk, mégpedig a savhalogeniddel molárisán legalább azonos mennyiségben. A halogén-hidrogénsav megkötésére alkalmas vegyületek például a tri-(rövidszénláncű alkil)aminok, mint például a trietil-amin, piridin, a pikolinok, a kollidinek és más, hasonlók. Ha piridint, valamely pikolint vagy kollidint használunk, akkor ezeket nagy fölöslegben is alkalmazhatjuk, ilyenkor ezek a reakció oldószeréül is szolgálnak. A reakciót -25 °C és szobahőmérséklet közötti, és előnyösen -20 °C és +10 °C közötti, és legelőnyösebben -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció általában néhány óra alatt lejátszódik, a reakció lefutását egyszerűen követhetjük úgy, hogy vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, elfogyott-e a kiindulási (II) általános képletű vegyület. A reakció lejátszódása után az igy előállított (III) általános képletű kőztiterméket önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el, például úgy, hogy a kvaterner ammónium-sót kiszűrjük, a szűrletet kis térfogatra betöményitjük, és a (III) általános képletű nyersterméket valamely olyan szerves oldószer hozzáadásával kicsapjuk, amelyben az acilezett (III) általános képletű közti termék sokkal kevésbé oldható, mint a kiindulási (II) általános képletű kinon. Kívánt esetben az igy kapott kőztiterméket valamely alkalmas oldószerből való átkristályositás útján továbbtiszti thatjuk. A találmány szerinti eljárás második lépésében a fentiekben leirt módon előállított (III) általános képletű 8-acil-kinont a megfelelő hidrokinonná redukáljuk, és igy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése a kívánt, és Rí jelentése hidrogénatom. A kinonnak hidrokinonná való redukcióját aszkorbinsavval végezzük, amelyről a rifamicin-származékok kémiájában ismeretes, hogy az említett redukciót úgy el lehet vele végezni, hogy eközben a rifamicin-molekula egyéb csoportjai nem változnak. A redukció néhány perc alatt lejátszódik, és kényelmesen elvégezhetjük szobahőmérsékleten. A reakciót általában víz és valamely alkalmas, vízzel elegyíthető vagy részlegesen elegyíthető, olyan szerves oldószer jelenlétében végezzük, amelyet az enyhe redukálószer jelenléte nem károsít. A reakció végén, abban az esetben, ha a reakcióelegy homogén, akkor hozzáadunk egy vízzel nem elegyíthető, poláros szerves oldószert, az igy kapott kétfázisú rendszerből a vizes részt leválasztjuk, és az előállított (I) általános képletű vegyületet úgy különítjük el, hogy a vizes oldatot kis térfogatra betöményitjük, majd a terméket nem oldó oldószerrel kicsapjuk. Ezt a műveletet mindaddig megismételhetjük, amíg tiszta terméket nem kapunk.. Végül, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezt a terméket úgy állíthatjuk elő a megfelelő, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó, és a fentiekben leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületból, hogy ez utóbbit valamely alkalmas, RiX’ általános képletű, ahol Rí jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és X’ jelentése klóratom vagy brómatom, savhalogeniddel reagáltatjuk. Ezen acilezési lépést többé-kevésbé ugyanolyan reakciókörülmények között végezhetjük el, mint a fenti első acilezési lépést. A reakcióban keletkező halogén-hidrogénsavat ebben az esetben is valamely reagenssel megkötjük, és olyan poláros, aprotikus szerves oldószert használunk, amely nem gyakorol káros befolyást a reakció lefolyására. A végterméket önmagában ismert mód-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
