190573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 190573 8 pufferekkel és színezőanyagokkal keverhetjük össze. Párén téréi is beadás céljára különösen az Injekció-oldatok vagy szuszpenziók, különösen a hatóanyagok vizes oldatai pollhldroxi-etoxilezett ricinusolajban az alkalmasak. Orális beadásra különösen a talkummal és/vagy valamilyen szénhidrogén hordozóvagy kötőanyaggal, Így például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményltóvel készített tabletták, drazsék és kapszulák felelnek meg. A készítményeket folyékony alakban Is beadhatjuk, Így például olyan folyadék alakjában, amelyhez adott esetben édesítőszert Is adunk. A találmány szerinti hatóanyagokat 0,05- -10 mg hatóanyagot és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagot tartalmazó adagolási egységek alakjában adjuk be. A találmány szerinti hatóanyagokat napi 0,1-300 mg, előnyösen 1-30 mg adagban alkalmazzuk. Az (I) általános képletü vegyületeket önmagukban ismert módokon állíthatjuk elő. Az A-gyűrüben hidroxilezett, (II) általános képletű 0-karbolln-származékok éterezését úgy végezzük, hogy egy reakcióképes arll- vagy aralkil-származékkal reagáltatjuk őket valamilyen poláris oldószerben, Így etanolban, acetonltrllben vagy dimetil-formamidban, alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy bázisok, például kállum-hidroxld, 1,5-dlazablclklo[5.4.0]undec-5-én (0BU) és 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (Dabco) jelenlétében. Reakcióképes arll- vagy aralkil-származékként különösen a halogenidek, Így klórid, bromld és Jodid, valamint a mezllátok és tozllátok alkalmasak. Észterezés céljából a szabad 0-karbolin-3- -karbonsavat például cézium-karbonáttal céziumsóvá alakítjuk, majd a megfelelő alkll-halogeniddel reakcióba hozzuk. Átészterezés céljából az (I) általános képletű észtert R"OH általános képletű alkohollal 3-6 órán át 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, katalitikus mennyiségű R"ONa általános képletű vegyület vagy nátrium-hidrld Jelenlétében. Az R“OH általános képletű alkohollal való átészterezést adott esetben valamilyen savas katalizátor, így p-toluolszulfonsav, sósav vagy réz(II)-klorld Jelenlétében végezzük. Ha az R3 szubsztltuens 5-oxadi azol il csoportot Jelent, a (III) általános képletű szabad 0-karbolln-3-karbonsavat R’-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal kondenzáljuk valamilyen, 100 °C fölötti forráspontú és a reagensekkel szemben közömbös oldószerben, a reakcióelegy forráspontján. A kondenzációs reakcióhoz oldószerként például toluolt vagy dimetil-formamidot használunk. A (III) általános képletű, szabad 0-karbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerűen megfelelő módon aktiváljuk. tgy például a savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakítjuk. Az aktiválást jó eredménnyel végezhetjük Imidazol és tlonll-klorid elegyével, valamilyen protonmentes oldószerben, Így dioxánban, tetrahidrofurénban, dimetil-for mamid ban vagy N-metil-pirrolidonban, 0 «C és 50 ®C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kiindulási anyag előállítása A kiindulási anyagot különböző módokon állíthatjuk elő. a) módszer 10 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etllésztert 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 g Raney-nikkellel, 100 ml etanolban. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk 1000:75 arányú metllén-klorld-etanol eleggyel. Ily módon 7,2 g 5-hidroxi-4-metoxi -meti I -0- kar bol I n -3- kar bonsav-etl I - észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 179- -181 °C. b) módszer 21 g 5-benzll-oxi-4-metoxl-metll-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 3,5 órán át hidrogénezünk szobahőmérsékleten, normál hidrogénnyomáson 10 g 10*-os, aktiv szenes palládium katalizátor Jelenlétében, 250 ml etanolban. Szűrés és bepárlás után a maradékot az a) módszerben megadott módon kromatografáljuk, Ily módon 15,1 g 5-hldroxl-4- -metoxl-met!l-0-karbolln-3-karbonsav-etllésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 179- -181 °C. c) módszer 2,19 g 5-benzll-oxi-4-metoxl-metll-3- -etoxi-karbonll-1,2,3,4-tetrahldro-0-karbolin-1-karbonsavat 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,2 g 10X-os, aktiv szenes palládiummal 100 ml xlloi ban. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (10:1 arányú metllén-klorid-etanol elegy). Ily módon 0,57 g 5-hId roxi-4-metoxl-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etllésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 179-181 °C. Az ehhez a módszerhez felhasznált kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő. 37,6 g 3-(4-benzll-oxi-indol-3-il)-2-amino-5-oxa-hexánsav-etllésztert 200 ml etil-acetátban feloldunk. Az oldathoz erőteljes keverés közben hozzácsöpögtetjük 10,8 g glioxllsav-monohidrát 120 ml vízzel készített oldatát. Ezután a reakcióelegy pH-Ját 10X-os kálium-karbonát-oldattal 4-re beállítjuk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált, sárga színű, kristályos anyagot leszivatjuk, etil-acetáttal mossuk és megszáritjuk. így 20,3 g 5-benzll-oxi-4-metox I -met! I -3-etoxl - kar bon 11 -1,2,3,4-tet r ah i d ro-0-karbolln-1-karbonsavat kapunk világossárga színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja 139-142 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
