190548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-indolin és -azaindolin]-trion-származékok előállítására
1 I ^0 548 2 Orális adagolásra a tabletták különböző segédanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel és előnyösén burgonya- vagy tápióka-keményítővel, alginsawal és bizonyos komplex szilíkátokkal, kötőanyagokkal, így poliviníl-pirrolidonnal, zselatinnal és akácmézgával együtt tartalmaznak. Emellett esusztatószereket, így magnézkmi-sztearátot. nátrium-lauril-szulfátot és taíkumot szintén előnyös a tabletták készítéséhez használni. Hasonló típusú szilárd kompozíciókat a lágy és kemény zselatin kapszulák töltésére is alkalmazhatunk: előnyös anyagok ebben a vonatkozásban a nagyinolekulasúlyú polietilénglikolok is. Ha vizes szuszpenziókat és/vagy elixireket kívánunk orális adagolásra előállítani, a lényeges hatóanyagot különböző édesítőszerekkel vagy zamatanyagokkal, színező anyagokkal vagy festékekkel kombinálhatjuk, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szereket, valamint hígítószerként vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint és ezek különböző kombinációját használjuk. Ezen spiro-imjdazolidin-dionok par ént orálisan alkalmazandó oldatait szezámolajban vagy földimogyoróoiajban, vizes projpflénglikolban vagy N.N-dimetil-fomiatnidban készítjük, valamint a megfelelő vízoidható, nem-toxikus ásványi vagy szerves savval képezett savaddiciós sók steril vizes oldatát is alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén alkalmasan püfferelni kell. és a folyékony hígítót először megfelelő sóval vagy glükózzal izotónjássá kell tenni. Ezek a speciális vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, jntramusz.kuláris, szubkután és inlraperitoneális injekciós célokra. Ebben a vonatkozásban a steril vizes közeget a szakember számára jól ismert standard technikával könnyen előállíthatjuk. Emellett a fenti spiro-oxazolidin-dion-vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk megfelelő szemoldat formája ban, amelyet a .szembe csepegtetünk. A találmány szerinti vegyületek krónikus diabetes szövődmények elleni hatását abból állapítottuk meg, hogy sikeresnek bizonyultak a következőkben felsorolt egy vagy több standard biológiai vagy farmakológiái tesztben nevezetesen: (1) az izolált aldózreduktáz enzim aktivitásának gátlása során: (2) a szorbit felhalmozódását csökkentő vagy gátló képességük mérése során (akut strcptozotocinnal indukált diabetcs/es patkányok ülőidegéhen): (3) a már magasabb szorbit-szinteket megfordító képesség révén (a krónikus, strcptozotocinnal indukált diabctcszes patkányok ülőidegében cs lencséjében): (4) a galaktit képződésének megelőzési vagy gátló képességűk mérése során (akut galaktozémiás patkányok lencséjében). és (5) a s/.ürkehályog kialakulásának késleltetése révén és a lencsehomályosság súlyosságát csökkentő képességük mérése során krónikus galaktozémiás patkányokban). A találmány szerinti eljárást és néhány kiindulási anyag előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük: A) példa 43 ml abszolút ctanolban oldott 3,0 g (0,014 mól) etil-ureido nialonátot vissz.afolyatás közben nitrogén-atmoszférában forralunk, miközben 0,017 mólos etanolos nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá 2,5 óra alatt. Az adagolás befejezésekor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (körülbelül 20°C) és a kívánt terméket szűréssel elkülönítjük és azután két alkalommal 20-20 ml abszolút etanollal, majd 20 ml abszolút éterrel mossulp Ily módon tiszta nátrium-etfl-hidantoin-5-karboxllátot kapunk Amikor a reakciót 10 g etil-ureido-malonáttal és 1,06 g nátrium 60 ml abszolút alkohollal készült oldatával megismételjük, a tiszta végtennék súlya 7,53 g (85%). B) példa 20 g (0,14 mol) 3-nitro4-hidroxl-piridiii, 33,3 g foszfor-pentaklorid és 2 ml foszfor-oxi-klorid elegyet olajfürdőben i30°C-on 3 órán át melegítjük. Ezután a foszfor-oxo-klorid feleslegét frakcionált dcsztillációval eltávolítjuk a reakcióelegyhől, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot telített vizes nátrium-hjdrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztíllálása után a kívánt terméket, azaz a 3-nitro-4-klór-piridint kapjuk. Amikor az eljárást 2,8 g (0,02 mol) 3-nitro4- -hidroxi-piridin kiindulási anyaggal megismételjük, 2,35 g (74%) tiszta végtennéket kapunk. C) példa 20,2 g (0.182 mol) p-fluor-anilint és 22,1 g (0,182 mol) piridin-3-karbaidebidet 100 ml etanolban oldunk és 5 percig forraljuk az oldatot. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) hűlj ük, és a kívánt termeket szűréssel elkülönítjük. A szürlet vákuumban való töményítésével további terméket kaphatunk, összhozam 33 g (84%) tiszta 3-[(p-fluor-fenil)-imino-metilidén]-piridin. A fenti közbenső termék 11,0 g-ját 50 ml metanol ban oldjuk, majd 1,92 g nátrium-bór-hidvidet adunk hozzá szobahőmérsékleten. A kapott reakciódegyef vízzel hígítjuk, dietil-étenel extraháljuk, és az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlása után nyers maradékot kapunk, ame lyet n-hexánból átkristályosítunk. így 8,6 g (11%) tiszta 3-[(p-fîuor-fenil)-amino-metii]-piridint különítünk el. 1. példa 500 mg, (0,230 mól) spiro-[imidazolidin4,3’ -indolin]-2,2,5-triont [H. Otamasu és munkatársai, Chem. Phann. Bull. (Tokio), 23. kötet. 7. szám 1431. oldal (1975)] 10 ml dioxánban és 2 ml vízben oldunk, és szobahőmérsékleten telítésig klórgázt buborékoltatunk az oldaton keresztül (ehhez körülbelül két percre van szükség). A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük (oldó szerként aceton-hexán-elegyet használva), hogy a diklór-származék keletkezését észleljük. A reakcióelcgyet nátrium-szulfit-oldattal hígítjuk és e{il-acetáttal extraháljuk, így ,150 mg (26%) tiszta 5 -klór-spiro-[imidazolidii\4,3 -indolin]-2,2 ,5-triont kapunk. 300 mg 5 -kiór-spiro-[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 ,5-trion, 48 ml jégecet és 16 ml füstölgő salétromsav jól elkevert elegyét 1,5 óra hosszat 90 C on tartjuk. A lehűtött rcakclóelegyet ezután vízbe öntjük, nátrium-hldrogén-karbonáttal részben semlegesítjük, a kapott oldatot, és a kivált terméket szívatással szerve elkülönítjük. Ily módon,2,05 mg (5?/< ) 5 -klór-7 -nÍtro-spiro-[iinidazolidin4,3 -indolin]-2,2 , -5-triont kapunk, olvadáspont: > 270°C. 80 mg 5 -klór-7-nitro-spiro-[iniidazolidin4,3 -indolin]-2,2 5-triont 5 ml, 0,5 ml tömény sósavat tar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
